El co-evolucionado Helicobacter pylori y cáncer gástrico: trinidad de la virulencia bacteriana, la susceptibilidad del huésped y lifestyle

El co-evolucionado Helicobacter pylori y cáncer gástrico
: trinidad de la virulencia bacteriana, la susceptibilidad del huésped y estilo de vida
Resumen
Helicobacter pylori
es un agente etiológico importante todavía no demostrada de cáncer gástrico. H. pylori
infección es más frecuente en los países en desarrollo de Asia, como la India y por lo general se adquiere a una edad temprana. Han pasado dos décadas desde que Marshall y Warren (1984) describieron por primera vez bacilos curvados en el estómago de los pacientes con úlcera y gastritis. Este descubrimiento les ha ganado el Premio Nobel hace poco, pero el debate sobre si H. pylori
es un patógeno o un organismo comensal es todavía caliente. Asociaciones con factores específicos de la enfermedad siguen siendo ilusorias años después de que las secuencias del genoma se pusieron a disposición. Asociado a la citotoxina antígeno A (CagA
) y los llamados genes de racimo región plasticidad están implicados en la patogénesis de la carcinoma de estómago. Otro factor de virulencia VacA cuya función es aún discutible, ha sido recientemente proyectada en la patología del cáncer gástrico. Los estudios de la evolución a través de la variación genética en las poblaciones de H. pylori
han proporcionado una ventana a la historia de las migraciones de población humana y una posible co-evolución de este patógeno con su huésped humano. Las posibles relaciones simbióticas se discutió seriamente desde el descubrimiento de este patógeno. El debate se ha intensificado aún más ya que algunos estudios proponen H. pylori
infección a ser beneficioso en algunos seres humanos. En este comentario, tratamos de discutir brevemente sobre H. pylori
como patógeno humano, y algunos de los temas importantes relacionados con su fisiopatología en diferentes huéspedes.
'Bailamos alrededor en un anillo y supongamos, el secreto se encuentra en el centro y sabe "- Robert Frost
Antecedentes
Barry J. Marshall y Robin Warren, dos investigadores australianos descubrieron que la bacteria Helicobacter pylori
en 1982 han sido galardonados con el Premio Nobel de 2005 en Fisiología o Medicina . Este 'pasado de moda trabajo de investigación médica "impresionó a la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska, de alejarse de la investigación básica [1, 2] y para recompensar la investigación que propone un organismo bacteriano polémica tanto como un patógeno peligroso. Era un dogma de larga data en la ciencia médica que el estrés y el estilo de vida conducen a la gastritis y la úlcera péptica. Warren y Mariscal refutan que el dogma y dejaron claro que los bacilos curva llamada Campylobacter pyloridis gratis (más adelante nombrado como Helicobacter pylori
) fueron la causa principal de la úlcera péptica, adenocarcinoma gástrico distal, y el linfoma gástrico [3]. Poco después de esto, el H. pylori
modelo de colonización se convirtió en uno de los ejemplos mejor estudiados de la evolución de patógenos y su papel en la biología de la infección. Esto marcó también el comienzo de un concurso de la duración de H. pylori
había sido colonizar el estómago humano, promoviendo la analogía de un organismo simbiótico coevolved con su huésped humano.
H. pylori
como marcador de la humana poblamiento y migración: ejemplo de coevolución
H. pylori
es presumiblemente co-evolucionado con su huésped y, por lo tanto, los orígenes y la expansión de múltiples poblaciones y subpoblaciones de H. pylori
espejo antiguas migraciones humanas. antiguos orígenes de H. pylori
en el mundo y en la India no son claras y discutible. No está claro cómo las diferentes olas de migraciones humanas en diferentes continentes han contribuido a la evolución de la diversidad de las cepas de H. pylori
. Nuestro grupo ha intentado recientemente para abordar estas cuestiones a través de mapeo orígenes genéticos de H. pylori Red de nativos peruanos (de ascendencia amerindia) [4] y los indios (Devi et al.
, Datos no publicados) y su comparación con la genómica cientos de cepas de diferentes regiones geográficas. Para este propósito, la identidad genética de las cepas fue diseccionado por análisis fluorescente de longitud de fragmentos amplificados polimorfismo (FAFLP), mecanografía secuencia de multilocus (MLST) de los genes de limpieza y análisis de la secuencia del BAB
adhesina B y oip
genes A . El conjunto cag
patogenicidad-isla (cag PAI
) a partir de estas cepas también se analizó mediante PCR y secuenciación de genes. En el caso de América del Sur H. pylori
poblaciones, se observó que, si bien el genotipo Europeo (CV
-Europa) predominaba en las cepas nativas del Perú, aproximadamente el 20% de estas cepas representó una subpoblación con una ascendencia amerindia (
hsp-amerindia). Sin embargo, todas estas cepas, se mostró a albergar una, cag tipo "occidental" completa
PAI, con independencia de su filiación ancestral y los motivos que lo rodean. Esto indica una posible adquisición de cag PAI
por la hsp-Amerind
cepas de las cepas europeas, durante décadas de co-colonización. Estas observaciones, por lo tanto, sugieren la presencia de H. pylori ancestral gratis (HSP-Amerind
) en Perú amerindios, que posiblemente logró sobrevivir y competir contra las cepas españolas que llegaron al Nuevo Mundo hace unos 500 años. Se sugirió que esto podría haber sucedido después de H. pylori
cepas cag peruana nativa adquirida
secuencias de PAI, ya sea por nueva adquisición en cag
cepas gramnegativas o por recombinación en cag
cepas amerindias positivos. En el caso de cepas de la India, casi todos los aislados analizados revelaron una ascendencia europea y pertenecían a MLST genogrupo CV-Europa. El cag PAI
albergaba por cepas de la India también reveló rasgos europeos en el análisis basado en la PCR y la secuenciación de PAI. Estas observaciones sugieren que H. pylori
en la India tiene orígenes antiguos de Europa (Devi et al
, datos no publicados). Se espera que estos resultados para reforzar especulaciones relacionadas con la sustitución a gran escala de los antiguos indígenas de la India por los nómadas indo-arias, con lo que las primeras prácticas y lenguajes neolíticos de la Media Luna Fértil.
H. pylori Hoteles en enfermedades gástricas
H. pylori ¿Qué causa la úlcera péptica, adenocarcinoma gástrico y linfoma gástrico. El adenocarcinoma gástrico es la segunda causa de muerte por cáncer en todo el mundo, principalmente debido a la alta incidencia, la evolución de la enfermedad agresiva, y la falta de opciones de tratamiento eficaces que conduzcan a un número de víctimas mortales de un millón al año en todo el mundo [3]. H. pylori
está implicada en adenocarcinoma gástrico distal, que es más común que la proximal. H. pylori
también hace que el tejido de células B asociado a la mucosa linfoide linfoma (MALT) del estómago [3], pero al mismo tiempo asociado negativamente con formas más graves de la esofagitis por reflujo y sus secuelas - de esófago y adenocarcinoma de esófago de Barrett [5 , 6]. Esta correlación negativa es la razón principal que hace que H. pylori
un mal menor. Ha habido un interés reciente para mirar si H. pylori ¿Qué causa o facilita enfermedades humanas del intestino distintas del tracto gastrointestinal superior o síndromes como la púrpura trombocitopénica idiopática [5, 6], enfermedades de la piel, enfermedades hepáticas y cardiovasculares y enfermedad cerebrovascular. Sin embargo, muchos de éstos se han asociado más frecuentemente con Helicobacter pylori diferentes de H.
[7, 8].
Bacteriana proinflamatoria codificada y los factores cancerígenos
Los estudios revelan que el riesgo de desarrollar carcinoma gástrico fue mucho mayor con el H. pylori
infección [9]. El cag
Un gen de H. pylori
es el principal factor de virulencia que conduce al desarrollo de adenocarcinoma gástrico a través alteración de la arquitectura celular y la señalización. La presencia de un cag funcional
Un gen determina el H. pylori
tipo de cepa a ser agresivos o leve. El cag
A-positivas cepas causan mucho intensa ulceración del estómago o el duodeno y son más dañinos que los cag
los A-negativos [10] conduce a la gastritis atrófica y carcinoma gástrico [11, 12]. CagA, el producto de proteína efectora de cag
A, es tirosina fosforilada por quinasas Src después de su secreción en la superficie de la mucosa intestinal [13]. motivos EPIYA en la secuencia de la proteína CagA juegan un papel crítico en la fosforilación de la tirosina, que a su vez activa una fosfatasa SHP2 para actuar como una oncoproteína. Como SHP2 ayuda en el crecimiento celular y la motilidad, su desregulación por CagA es un mecanismo oncogénico importante codificada por H. pylori
. CagA en base a la variación de secuencias en el sitio de unión SHP2, es sub-clasifican en dos tipos principales epidemiológicos - CagA de Asia Oriental (con una unión más fuerte SHP2 y una mayor actividad biológica) y CagA Occidental (unión SHP2 y los potenciales ulcerosas más leves disminuida). Las cepas con múltiples motivos de fosforilación de la tirosina CagA se asocian más frecuentemente con el cáncer gástrico que aquellos con un menor número de motivos de tipo C [14-16].
La incidencia de la infección por H. pylori CagA
llevar biológicamente más activo podría explicar la alta incidencia de carcinoma gástrico en algunos países como Japón y Corea. Sin embargo, otras poblaciones con muy altas tasas de infección, tales como los indios tienen incidencia casi insignificante de carcinoma gástrico [17]. Las posibles razones para estas diferencias extrañas de la enfermedad resultados podrían explicarse a la luz de las diferencias en la susceptibilidad genética entre las poblaciones de acogida, los factores ambientales tales como los hábitos alimenticios, y diferencias de las cepas de H. pylori
.
H. pylori
tiene una sola copia de la aspiradora
una proteína VacA gen que codifica un péptido secretado 95 kDa. La aspiradora
Un gen varía en la secuencia señal (alelos S1A, S1B, s1c, s2) y /o su región media (alelos M1, M2) entre las diferentes poblaciones de H. pylori
. Los diferentes alotipos de S y M regiones determinan el grado de citotoxicidad de Vaca. Las cepas con aspiradora
Un genotipo s1 /m1 se asocian más frecuentemente con el cáncer gástrico que los otros tipos [18]. Entre otras funciones, VacA se ha demostrado que induce la apoptosis en las células epiteliales. Recientemente, VacA se ha propuesto para ser una toxina potente inmunomodulador, la orientación del sistema inmune adaptado para suprimir las respuestas inmunitarias locales para prolongar el resultado de la infección y por lo tanto evitar que pase de la sistema inmune del huésped [19]. El VacA ha sido objeto de un intenso bioquímica, pero carecía de evidencias sólidas que sí está implicado en la patogénesis. Un estudio reciente sostiene que VacA tiene un papel minúsculo como un factor de virulencia durante la evasión de células de H. pylori
. Demostraron que la aspiradora
Un mutante nulo de H. pylori
era capaz de evadir las líneas celulares específicas, al igual que su tipo salvaje [20]. Por lo tanto, la participación de VacA sigue siendo parte de un debate sobre su ser un verdadero factor de virulencia y espera una mayor investigación.
Aparte de la virulencia cardenal factores CagA y VacA, varias otras proteínas de la cag PAI
, sobre la membrana externa proteínas, flagelinas, adhesinas, proteína activadora de neutrófilos (NAP), porinas, LPS, ureasa y algunos miembros del llamado grupo de la plasticidad región, posiblemente, que juegan un papel importante en los procesos inflamatorios
microevolución durante la colonización:. puede estar vinculada a la virulencia optimización?
mucho tiempo se ha asumido que i) el H. pylori
factores de virulencia son características estables en medio de un genoma de otra manera rápida evolución y recombinación y ii) que estos factores pueden estar relacionados con la progresión de la enfermedad o resultado, en cualquier hora. Sin embargo, varios informes presentan los datos frente a estos supuestos. Dos subclones de un H. pylori cepa
co-colonizado un solo paciente con variaciones en vac
mediados Una región, haciendo que uno de los dos sub-clones no tóxicos [21]. La razón de esto era claramente la microevolución través
recombinación dentro del estómago. Nuestro grupo ha demostrado anteriormente una gran deleción en vac
Un gen que ocurre en uno de los dos aislados de una cepa progenitora común en un paciente francés, obtuvo 9 años de diferencia [22]. Esto fue más probablemente un caso de adaptación o evolución in vivo
. Duplicación o deleción del gen cag
A se ha demostrado por Aras et al
., [23] en dos cepas existentes en un individuo y se recuperaron 7 años de diferencia. Kersulyte et al
, han demostrado su eliminación completa de cag PAI
través de la recombinación [24]. Además, diversos métodos de genotipado aplicado a dos o más H. pylori
aislados obtenidos de la misma paciente reveló huellas digitales similares, con diferencias menores [25, 26]. Esto puede ser posible debido al hecho de que dos o más aislados recuperados de un paciente puede compartir una relación ancestral con una cepa fundador pero han sido objeto de alteraciones genómicas independientes. Este fenómeno se ha denominado como "microevolución" [25, 27]. Sin embargo, la evidencia secuencia es necesaria para confirmar la localización y extensión de la microevolución y la confirmación fenotípica [16] que se requiere para determinar si tales microevolución conduce a la alteración o la optimización de la virulencia en respuesta a cambios en el entorno gástrico.
Factores genéticos del huésped en H. pylori
inducidas por carcinoma
Los factores del huésped también juegan un papel importante en la predisposición a enfermedades H. pylori
inducidas y las susceptibilidades hacia los efectos patológicos graves. Los factores del huésped relevantes en H. pylori
enfermedades inducidas incluyen principalmente los componentes del sistema de secreción gástrica y el aparato inmunológico. Curiosamente, la gastritis y úlcera enfermedad que resultan de la infección bacteriana, tienen perfiles clínicos distintos y están inversamente asociado con un alto grado de secreción de ácido, mientras que, los cánceres gástricos se asocian con la secreción de ácido baja, debido a la pérdida de masa celular parietal [28, 29 ]. En un estudio reciente con una población de las Indias Orientales, los autores sugieren una asociación entre los polimorfismos del gen IL1β y H. pylori
mediada riesgo de úlcera duodenal. Ellos efectos de los genotipos específicos IL1β observó además en la expresión de mRNA IL1β en la mucosa gástrica. Sus estudios in vivo
fueron posteriormente corroboradas, por primera vez, por
vitro experimentos in, que representan los genotipos de riesgo homocigotos opuestos que se observaron en los pacientes con úlcera duodenal [30]. Así que esto podría explicar el hecho de que las diferencias en el riesgo de carcinogénesis en personas de diferentes áreas geográficas pueden reflejar diferencias en su composición genética Francia El desarrollo de enigma País:.? Indios, la dieta y la predisposición al cáncer gástrico
¿Qué es enigmático el escenario de cáncer gástrico en la India? La respuesta no es sencilla. Este país tiene una alta prevalencia de infección por H. pylori
y un bajo riesgo de cáncer gástrico en contraste con algunos de los países desarrollados con un H. pylori
baja tasa de colonización como China y Japón. India es conocida por una muy alta incidencia de la infección por H. pylori
[31, 32]. CagA biológicamente inactivo podría ser un factor que contribuye a la baja prevalencia de las úlceras gástricas y cáncer en la India. Sin embargo, no se han realizado estudios de fenotipado basadas en la evaluación in vitro de la función
CagA en aislados de la India. En nuestra opinión, no será el adecuado para implicar a la funcionalidad CagA solo. El espectro y el resultado de patología en la infección por H. pylori
está intrincadamente rigen por los tres factores - la virulencia, la genética del huésped y el medio ambiente. Parece que el entorno del estómago (acidez, zonas de separación y el contenido de moco) gobernado por factores de estilo de vida (dieta, hábitos alimenticios, alcoholismo, higiene oral, higiene del agua, higiene personal, de proximidad con las comunidades agrícolas y animales) y los determinantes genéticos de susceptibilidad son principales impulsores del resultado patológico. Aunque los factores asociados a la pobreza (hacinamiento, la falta de saneamiento, estado socioeconómico más bajo, comprometida higiene del agua, etc.) en países como India facilitan la alta frecuencia de colonización por H. pylori
, puesto erradicación rápida recolonización y menor edad de adquisición [33 ]; un hecho sorprendente es que estas áreas están en riesgo más bajo de desarrollar cáncer gástrico [34]. La correlación entre la infección gástrica por H. pylori y el cáncer
ha tenido éxito hasta ahora en la India [35]. Un estudio reciente de la India que participaron 279 pacientes con cáncer gástrico no logró mostrar una mayor prevalencia de H. pylori
infección en pacientes con cáncer gástrico en comparación con los controles (101 dispepsia no ulcerosa y 355 sujetos sanos) [36]. Estas observaciones cuestionan la versatilidad de los modelos simplificados de la carcinogénesis gástrica por H. pylori en base a
infección. Creemos que en el contexto de la India, la dieta como un factor ambiental importante gobierna la dinámica de la demografía cáncer gástrico, principalmente mediante el control de la integridad fisiológica de los nichos de la mucosa gástrica. Y ahí es donde; los hábitos alimentarios y el estilo de vida se vuelven importantes en el contexto de la progresión de gastritis a cáncer gástrico. Las dietas bajas en verduras y frutas, fibras y rica en alimentos conservados en sal o sal a la carne procesada aumenta el riesgo de cáncer de estómago [37].
Consecuencia, en tales situaciones parece que hay una diferencia en la frecuencia de distribución de los gástrica la incidencia de cáncer. El sur y el este de la India tienen una mayor frecuencia de cáncer gástrico que el resto del país [38]. El arroz es el alimento básico en el sur, mientras que pescado, carne, especias y sales son los principales alimentos en la parte oriental [37-39]. En contraste, la gran población vegetariana en el norte de la India es un riesgo menor de cáncer gástrico. Pero los tiempos están cambiando; un rápido florecimiento de la cultura corporativa de post globalización trajo comidas rápidas, botellas de agua libre de gérmenes, leche pasteurizada y productos de carne en conserva al estilo de vida actual día en las grandes ciudades de la India. Sin embargo, será demasiado pronto para vincularlo con el aumento de la incidencia de cáncer gástrico en las ciudades en la India [39].
Por el contrario, a baja incidencia insignificante del cáncer gástrico como se registra en las zonas rurales de la India por el registro nacional del cáncer [39] nos lleva a especular por qué las comunidades rurales tienen claras ventajas en términos de menos daños de la infección por H. pylori
. Es que hay que investigar si estas ventajas se deben a su dieta basada en productos frescos de granja y su "amistad" con los llamados "viejos amigos", el grupo de bacterias que podrían estar manteniendo los niveles de las poblaciones de células inmunes reguladoras y han sido intrincadamente asociado durante la mayor parte de la evolución de los mamíferos.
Declaraciones
Agradecimientos
autores desean dar las gracias al profesor Seyed E. Hasnain por su orientación y para los debates.
yA es beneficiario de beca de investigación junior del Consejo de la Ciencia & Industrial Research (CSIR), Gob. de la India. La investigación en el laboratorio de NA fue apoyada por las subvenciones del Departamento de Biotecnología, Gob. de la India.
Conflicto de intereses Francia El autor (s) declaran que no tienen intereses en competencia.

• Gástrico Leiomiosarcoma como causa poco frecuente de obstrucción de la salida gástrica y perforación de un caso
• Persistente baja expresión de hZIP1 en los carcinomas mucinosos de ovario, colon, estómago y pulmón