PLOS ONE: Valeur pronostique de cellules souches du cancer marqueur CD133 Expression dans le cancer gastrique: A Systematic Review

Résumé

Objectif

Pour étudier la corrélation entre CD133 positif cancer gastrique et les caractéristiques clinico et son impact sur la survie.

Méthodes

Une recherche dans Medline et chinois CNKI (jusqu'à 1 décembre 2011) a été effectuée en utilisant les mots-clés suivants cancer gastrique, CD133, AC133, prominin-1 etc . des recherches électroniques ont été complétées par une recherche manuelle des listes de références, résumés et les actes des réunions. Les résultats comprenaient notamment la survie globale et diverses caractéristiques clinico.

Résultats

Un total de 773 patients atteints de cancer gastrique à partir de 7 études ont été incluses. Le taux médian d'expression CD133 par immunohistochimie (IHC) était de 44,8% (15,2% -57,4%) à partir de 5 études, et que par transcription inverse polymerase chain reaction (RT-PCR) était de 91,3% (66,7% -100%) de 4 études. Les accumulables 5 ans taux de survie globale des patients CD133-positifs et CD133-négatives étaient de 21,4% et 55,7%, respectivement. La méta-analyse a montré que les patients CD133-positifs avaient une pire survie globale significative de 5 ans par rapport à ceux qui sont négatifs (OR = 0,20, IC 95% 0,14 à 0,29, P < 0.00001). En ce qui concerne les caractéristiques clinico, CD133 surexpression par la méthode IHC a été étroitement corrélée avec la taille de la tumeur, le stade N, l'infiltration lymphatique /vasculaire, ainsi que le stade TNM.

Conclusion
cancer gastrique

CD133 positif les patients avaient un pronostic défavorable, et a été associée à des facteurs de mauvais pronostic clinicopathologiques communs

Citation:. Wen L, Chen XZ, Yang K, Chen ZX, Zhang B, Chen JP, et al. (2013) Valeur pronostique de cellules souches du cancer marqueur CD133 Expression dans le cancer gastrique: Un examen systématique. PLoS ONE 8 (3): e59154. doi: 10.1371 /journal.pone.0059154

Editeur: Rajasingh Johnson, University of Kansas Medical Center, Etats-Unis d'Amérique

Reçu 12 Octobre 2012; Accepté 12 Février 2013; Publié le 22 Mars, 2013 |

Droit d'auteur: © 2013 Wen et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, pourvu que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Le soutien interne à partir de (1) Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (pas 81.071.777.); (2) Outstanding Young scientifique Fondation des bourses d'études de l'Université du Sichuan, à partir des fonds de la recherche fondamentale pour les universités centrales de la Chine (pas 2011SCU04B19.); et (3) New Century excellents talents dans le programme de soutien de l'Université, Ministère de l'Education de Chine (2012SCU-NCET-11-0343). Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Introduction

le cancer gastrique (GC) est le quatrième cancer le plus répandu dans le monde [1]. Après le cancer du poumon seulement, GC est aussi la deuxième cause de décès liés au cancer en Asie. Bien que la résection radicale subi et traitement adjuvant postopératoire, la plupart des patients du GC vont mourir de récidive et de métastases, la survie globale à 5 ans pas plus de 50% pour les patients résécables en Chine [2].

La promotion de la survie des patients du GC au cours des dernières quelques décennies a été relativement faible, en raison d'un manque de compréhension profonde du mécanisme moléculaire du cancer. Récemment, rares cellules cancéreuses des sous-populations, appelées cellules souches cancéreuses (CSC) ont été pensés pour être responsable de la première, la progression, la métastase et, finalement, la récurrence du cancer, car ils ont les propriétés exclusives de l'auto-renouvellement et pourrait donner lieu à tous les lignées hétérogènes de cellules cancéreuses qui constituent finalement la masse tumorale [3]. CD133 est une glycoprotéine transmembranaire, son expression dans la surface cellulaire vers le bas-régule rapidement la cellule différenciée [4]. CD133 a été largement utilisé comme marqueur pour identifier le SCC dans le côlon, du poumon, du cerveau, le cancer du pancréas, etc. [5] - [8]. Sa valeur pronostique pour les patients atteints de cancer a également été trouvé dans de nombreux cancers [9] - [12].

En ce qui concerne le cancer gastrique, la corrélation entre CD133 et caractéristiques clinicopothological de GC et sa valeur pronostique est relativement claire. Ainsi, un examen systématique de la littérature publiée a été menée pour clarifier la relation entre le marqueur CSC CD133 et GC sur la base des preuves actuelles.

Méthodes

Stratégie de recherche Littérature

Une recherche exhaustive de la littérature des bases de données électroniques PubMed et CNKI chinoise a été réalisée jusqu'à 1 Décembre 2011. Les chaînes de recherche de PubMed était ((( "CD133" [titre /résumé]) OR "AC133" [titre /résumé]) OR "prominin 1" [Titre /Résumé]) ET ((( "néoplasmes de l'estomac" [MeSH Terms]) et "carcinome" [MeSH termes]) ou "cancer de l'estomac" [Titre /Résumé]). Les listes des articles relatifs de référence ont également été criblées pour identifier d'autres études possibles.

Critères de sélection

Le diagnostic de cancer de l'estomac a été prouvé par des méthodes histopathologiques. Des études d'expression à base CD133 sur les tissus de cancer gastrique primaire (soit par chirurgie ou biopsie), plutôt que du sérum ou d'autres types d'échantillons ont été inclus. L'expression de CD133 a été détectée par un procédé quelconque. Toutes les études sur la corrélation des CD133 surexpression avec des marqueurs clinicopathologiques et l'association de CD133 surexpression sur sans maladie et la survie globale du cancer gastrique ont été inclus. Il n'y avait pas de limitation sur la langue, ainsi que les patients minimales de toutes les études. Quand il y avait plusieurs articles par le même groupe sur la base de patients similaires et utilisant les mêmes méthodes de détection, seul le plus grand ou l'article le plus récent a été inclus.

Extraction de données

Tableaux de données ont été faites pour extraire toutes les données pertinentes à partir de textes, tableaux et figures de chaque études incluses, y compris l'auteur, année, pays, numéro de patient, la méthode de détection, les caractéristiques clinico, des taux positifs de CD133 surexpression, ainsi que la survie liée expression. Dans le cas où le pronostic n'a été tracé comme courbe de Kaplan-Meier dans certains articles, le logiciel GetData Graph Digitizer 2.24 (http://getdata-graph-digitizer.com/) a été appliqué à numériser et à extraire les données.

analyse statistique

La méta-analyse a été complétée le cas échéant; autrement, les résultats ont été présentés de façon narrative. Logiciel RevMan 5.0 (la Collaboration Cochrane, Copenhague) a été utilisée pour l'analyse des données. La comparaison des mesures dichotomiques ont été effectuées par des estimations regroupées des odds ratios (OR), ainsi que leurs intervalles de confiance à 95% (IC). P valeur < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative. Fixe ou modèle aléatoire a été utilisé en fonction de l'analyse de l'hétérogénéité. L'hétérogénéité statistique a été testée en utilisant un test du chi carré de signification étant fixé à p < 0,10, la variation totale entre les études a été estimée par I-carrés [13]

Résultats Informations Literatures <. br>

Cinquante-huit articles ont été identifiés initialement en utilisant la stratégie de recherche ci-dessus. Quarante-cinq d'entre eux ont été exclus en raison d'expériences non humains, des études non-gastriques liés, des articles non-originaux (examen, lettre), à ​​travers le titre de lecture et abstraite. Après exclus de ces données ne peuvent pas être extraites et répétées ceux en lisant le texte intégral [14] - [19], par la suite, il y avait 7 études (4 en anglais et 3 en chinois) inclus dans la présente méta-analyse [20] - [26] (figure 1).

Caractéristiques
de l'étude

le 7 inclus des études étaient toutes basées sur la population asiatique, dont 1 en provenance du Japon, 1 de Singapour et le reste 5 de la Chine. Un total de 773 patients avec une médiane de 110 (à distance 31-336) ont été inclus, dont la plupart étaient des patients de sexe masculin (74,8% à partir de 6 études). L'âge médian variait de vieux 58 à 65 ans. En ce qui concerne le stade TNM, une médiane de 43,2% (22,6% -72,2%) patients étaient de stade I ou II, tandis que l'autre 56,8% (27,8% -77,4%) étaient de stade III ou IV. classement différencié de la tumeur a été signalé dans 5 études et parmi ceux-ci, environ les deux tiers étaient peu différenciés. Autour de 67,8% (58,8% -78,9%) des patients signalés ont été identifiés comme métastatique état des ganglions lymphatiques.

CD133 Expression Statut Stratification

Tous les échantillons détectés ont été obtenus à partir de tissus de cancer gastrique au moyen de la chirurgie résection. Deux méthodes différentes ont été utilisées pour CD133 dépistage du statut de surexpression. En détail, l'immunohistochimie (IHC) au niveau de la protéine membranaire est impliqué dans 3 études incluses, inverser la réaction en chaîne de la polymérase de transcription (RT-PCR) sur le niveau d'ARNm dans 2 études et à la fois dans les deux études de repos. Le taux médian de CD133 surexpression par IHC de 5 études était de 44,8% (15,2% -57,4%). CD133 ARNm taux de surexpression dans les tissus du cancer de l'estomac était beaucoup plus élevée, avec un taux médian de 91,3% (66,7% -100%), ce qui a des différences significatives par rapport au tissu gastrique normale dans tous les 4 études en fonction des résultats de RT-PCR (tableau 1 ).

CD133 surexpression et 5 ans de survie globale

5 ans le taux de survie globale a été extrait de 4 études, toutes comptaient sur une solution IHC. Les accumulables 5 ans taux de survie globale des patients atteints de GC CD133-positifs et CD133-négatives étaient de 21,4% (63/294) et 55,7% (190/341), respectivement. (Tableau 1) La méta-analyse a indiqué que les patients atteints de CD133 positif souffert avec un mauvais pronostic significatif à comparer à ceux CD133-négatifs (OR = 0,20, IC à 95%: 0,14 à 0,29, P < 0,00001, fixe Model). En fait, des études 3 sur 4 ont également conclu CD133 surexpression comme un facteur de mauvais pronostic chez les patients atteints de cancer gastrique (Figure 2).

CD133 surexpression et Clinicopothological Caractéristiques

Toutes les sept études ont présenté des données sur caractéristiques clinicopothological. Cependant, les deux solutions de dépistage différents (IHC et RT-PCR) sont appliquées et que la variance est également apparu dans critères, à savoir la taille de la tumeur, Zhao et al. pris 4 cm comme limite alors Yu et al. utilisé 5 cm, par conséquent, un examen systématique a été menée d'une manière narrative au lieu de la méta-analyse.

Chez les patients atteints de cancer gastrique, il n'y avait pas de corrélation claire entre CD133 surexpression et les âges (5 sur 5 études), le sexe (4 sur 4 études), la profondeur de la tumeur (études 5 sur 7) et les notes tumorales (5 sur 7 études). Cependant, CD133 surexpression était susceptible d'associer à la taille de la tumeur (4 sur 5 études), métastase ganglionnaire (5 sur 7 études), ainsi que des navires /infiltration vasculaire lymphatique (études 3 sur 3). En ce qui concerne la relation entre les stades TNM et CD133 surexpression, inattendue, une tendance inverse a été trouvé dans deux solutions de dépistage différentes. Trois des quatre études réalisées par IHC a révélé une corrélation positive entre CD133 et stades tumoraux alors que 4 études par RT-PCR ont suggéré aucun (tableau 2).

Discussion

Avec un mauvais pronostic, le cancer gastrique pose un grand fardeau particulier dans les pays d'Asie de l'Est. [27]. Cependant, jusqu'à présent il n'y a pas biomarqueur cliniquement approuvé jusqu'à présent pour une intervention précoce [28]. CD133, en tant que marqueur pronostique potentiel a été identifié dans un certain nombre de cancers [29]. Dans la présente étude, CD133 chez les patients du GC semble avoir un taux d'expression médiane de 44,8% (15,2% -57,4%) par une solution IHC basée sur les patients asiatiques. En ce qui concerne les caractéristiques clinico, expression CD133 a été étroitement associée à la taille de la tumeur, le stade N, l'infiltration lymphatique /vasculaire, ainsi que le stade TNM (par la méthode IHC). On croit que la corrélation des métastases dans les ganglions lymphatiques et le stade TNM étaient de grande valeur pronostique [30] - [31]. Conformément à d'autres types de malignances, CD133 patients du GC surexprimé était la survie globale à 5 ans inférieure à comparer à celles qui sont négatives.

CD133, également appelé prominin-I dans une famille de 5-glycoprotéine transmembranaire, était le premier à être identifié chez la souris par Weigmann en 1997 [32]. Il a été considéré comme un marqueur de hématopoïétique primitif et les cellules souches neurales. Aussi, CD133 sont largement utilisés en tant que candidat de marqueur de cellules souches cancéreuses dans les tumeurs gastro-intestinales. Il est curieux que cultivées dans un milieu exempt de sérum supplémenté avec de l'EGF et bFGF, une cellule de cancer du côlon-CD133 positve est capable de former une sphère de cancer mais ceux CD133 négatives ne sont pas. Bien injecté à grave déficit immunitaire combiné (SCID) souris, les cellules cancéreuses du côlon que CD133 positives pourraient former des tumeurs [33]. Cette capacité exclusive d'auto-renouvellement et tumorgenecity vivement suggéré d'être un marqueur potentiel de cellules souches du cancer du côlon. Caner cellules souches est censée jouer un rôle clé dans l'initiation, la progression, la métastase et la récurrence du cancer, et éventuellement influencer la survie globale des patients atteints de cancer. Etude par Horst et al. a constaté que la surexpression de CD133 a été détecté dans 28,4% des II-A du cancer du côlon de stade [34]. L'analyse combinée de CD133 et β-caténine a identifié un risque élevé chez les patients atteints de cancer II-A côlon stade. Pour les cas caractérisés par l'absence de réglementation β-caténine nucléaire et expression élevée de CD133, un considérablement diminué spécifique du cancer et survie sans maladie ont été trouvés par rapport à leurs partenaires de compteur. Bien que la relation entre CD133 et gastrique cellules souches du cancer reste obscur, nouvelles preuves ont révélé la corrélation potentielle [35].

En ligne avec Tratuzumab thérapie ciblée, l'essai ToGA a indiqué une combinaison de tranterzumab avec la chimiothérapie a considérablement amélioré la la survie globale des patients atteints de cancer gastrique HER2-positif, par rapport à la chimiothérapie seule [36]. Le traitement est basé sur la raison d'être que d'environ 20% des patients du GC avec surexpression de HER2 [37]. les cellules souches du cancer pourrait être une cible potentielle pour la thérapeutique [38]. Compte tenu des perspectives des fortes corrélations entre CD133 et le pronostic /caractéristiques clinico, il pourrait aider dans le développement de stratégies pour le cancer gastrique. Et in vitro
test ont montré que la drogue cytotoxique est capable d'induire l'apoptose cellulaire en particulier combinée à l'antigène de surface CD133, et donc d'inhiber la croissance de la lignée cellulaire gastrique [39]. Néanmoins, les potentiels cliniquement traductionnelles justifient une enquête plus approfondie.

Bien que les résultats de notre étude ont souligné une corrélation positive entre le marqueur CSC CD133 et la survie globale, il y a encore quelques controverses. Tout d'abord, CD133 est encore un candidat, mais pas un marqueur CSC précise, par exemple, résulte de Rocco A [40] ont montré que ni CD133, ni CD44 peut être un marqueur admissible à isoler les cellules souches du cancer; d'autres études ont révélé que non seulement CD133 positif, mais aussi les CD133-négatives peuvent déclencher une tumeur [41] - [42]. Et de nombreux scientifiques insistent sur les marqueurs combinés pour l'identification du SCC maintenant, à savoir, CD44 + CD24- du sein du SCC, CD44 + CD54- pour le SCC gastrique [43] - [44]. Deuxièmement, pour le cancer gastrique et d'autres patients atteints de cancer dont le tissu tumoral plus exprimer un marqueur CSC, leur taux de récidive ou de survie globale n'a pas toujours été pire que les effets négatifs [45] - [47]. Ainsi des études plus prospectives sont nécessaires pour tirer une conclusion définitive.

Cette revue systématique a quelques limitations. Tout d'abord, le nombre d'études incluses, ainsi que les patients atteints de GC inclus dans chaque étude, est relativement faible. Deuxièmement, toutes ces sept études sont basées sur la population asiatique, dont 1 en provenance du Japon, 1 de Singapour et le reste 5 de la Chine. On croit que la différence de site distinct existe dans la tumeur gastrique entre les populations occidentales et orientales. En Asie, la majorité cancer gastrique présent dans l'estomac distal alors que le cancer du cardia est le type de cancer principalement dans les pays occidentaux. L'étiologie, les caractéristiques de la biologie, et le pronostic sont de différence significative entre les deux catégories. En conséquence, si le taux de surexpression de CD133, ainsi que sa fonction chez les patients occidentaux est identique à ceux de l'Asie est encore inconnue, car il n'y a pas toute étude sur ce sujet en fonction des populations occidentales jusqu'à connu. études de qualité supérieure avec plus de volume de patients sont nécessaires pour clarifier les facteurs clinicopathologiques associés au cancer gastrique CD133 positif et son impact sur les résultats de survie. Plus important encore, une meilleure connaissance de la biologie du cancer et les cellules souches du cancer peut encore potentialiser l'induction de nouvelles thérapeutiques ciblées.

Remerciements

Les auteurs remercient le travail important de l'équipe de bénévoles de la chirurgie du cancer gastrique (VOLTGA) de l'hôpital Ouest de la Chine, l'Université du Sichuan, en Chine. Nous remercions également Cheng Zhou de Heidelberg école de médecine pour sa grande aide dans la modification linguistique.

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