La thérapie combinée produit un avantage clinique pour le cancer du poumon non à petites cellules à un stade précoce

Le premier essai clinique randomisé de phase II à rendre compte d'un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire néoadjuvant unique et combiné dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) de stade I-III a révélé que la thérapie combinée produisait un avantage clinique significatif, tel qu'évalué par le taux de réponse pathologique majeure (MPR), ainsi qu'une amélioration de l'infiltration des cellules immunitaires tumorales et de la mémoire immunologique. Des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas ont publié aujourd'hui les résultats de l'étude dans Médecine naturelle .

L'essai NEOSTAR a testé un traitement néoadjuvant combiné de nivolumab plus ipilimumab, ainsi que le nivolumab en monothérapie néoadjuvante chez les patients atteints de CBNPC opérable. L'essai a atteint son seuil d'efficacité du critère d'évaluation principal prédéfini dans le bras combiné, avec huit des 21 patients traités (38 %) ayant obtenu une réponse pathologique majeure, défini comme une tumeur viable ≤ 10 % lors de la chirurgie.

Il a été démontré que la MPR est corrélée à une amélioration des résultats de survie après une chimiothérapie néoadjuvante dans le NSCLC. La limite d'efficacité prédéfinie pour chaque traitement à considérer comme prometteur pour des tests supplémentaires était de six MPR ou plus chez 21 patients évaluables. Avec MPR chez cinq des 23 patients traités (22 %), la monothérapie n'a pas atteint la limite d'efficacité.

Alors que l'immunothérapie combinée a été approuvée pour un sous-ensemble de patients atteints de CPNPC métastatique, il s'agit de la première étude randomisée à rendre compte du rôle des inhibiteurs de points de contrôle combinés pour maladie à un stade précoce.

Plus de 50 % des patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules localisé rechuteront s'ils ne sont traités que par la chirurgie. L'ajout de chimiothérapie ne produit qu'une amélioration modeste de la survie globale, et il vient avec la toxicité. Les résultats de notre étude avec l'immunothérapie combinée néoadjuvante sont particulièrement encourageants dans la mesure où nous avons constaté que ce double traitement peut induire des réponses pathologiques plus élevées et déclencher une mémoire immunologique. Cela peut se traduire par une réduction du risque de rechute tumorale chez un plus grand nombre de patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules à un stade précoce."

Tina Cascone, MARYLAND., Doctorat., Maître assistant, Oncologie médicale thoracique/tête et cou et auteur principal de l'étude

Conception de l'étude et critères d'évaluation secondaires

L'étude de phase II en établissement unique a recruté 44 patients atteints d'un CPNPC de stade IA à IIIA résécable chirurgicalement entre juin 2017 et novembre 2018. L'âge médian des participants à l'essai était de 66 ans, et 64 % étaient des hommes. Les participants étaient à 84 % de race blanche, 9% de Noirs et 5% d'Asiatiques. La plupart des participants avaient des antécédents de tabagisme :23 % se sont identifiés comme fumeurs actuels et 59 % comme anciens fumeurs.

Les patients ont été randomisés dans l'un des deux bras de traitement avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire avant la chirurgie :23 ont reçu trois doses de nivolumab seul et 21 ont reçu trois doses de nivolumab plus une dose d'ipilimumab. Chaque bras a été comparé à des témoins historiques de chimiothérapie néoadjuvante. Globalement, 41 patients ont terminé les trois doses de thérapies prévues, 37 patients ont subi une intervention chirurgicale à l'essai et deux patients ont subi une intervention chirurgicale hors essai après des thérapies supplémentaires.

Parmi les 37 patients ayant subi une résection chirurgicale dans l'étude, le bras combiné a montré des taux de MPR plus élevés (50 % contre 24 %) et moins de cellules tumorales viables à la résection que la monothérapie (une médiane de 9 % contre 50 %). La thérapie combinée a également montré de meilleurs taux de réponse complète pathologique que la monothérapie (38 % contre 10 %). Après un suivi médian de 22 mois, la survie globale médiane et la survie sans récidive liée au cancer du poumon n'ont pas été atteintes.

Les toxicités étaient gérables dans l'ensemble, sans nouveaux problèmes d'innocuité par rapport aux profils d'événements indésirables connus de l'un ou l'autre des médicaments. Le délai médian jusqu'à la chirurgie était de 31 jours après la dernière dose de nivolumab. Certains patients ont présenté une poussée immunitaire nodale (NIF), ou l'apparition d'une progression de la maladie ganglionnaire à l'imagerie radiographique, dont la biopsie ganglionnaire invasive s'est révélée être une infiltration de cellules immunitaires plutôt qu'une maladie maligne.

Des analyses exploratoires révèlent un impact immunitaire, biomarqueurs potentiels

Dans une analyse exploratoire des tissus réséqués, les chercheurs ont découvert - et signalé pour la première fois - des niveaux plus élevés d'infiltration de cellules immunitaires dans les tumeurs traitées par thérapie combinée, dont une abondance de lymphocytes T CD3+ et CD3+CD8+, mémoire résidente dans les tissus et cellules T à mémoire effectrice. Les tumeurs qui ont mieux répondu au traitement avaient une expression de PD-L1 plus élevée au départ, mais des réponses ont également été observées chez ceux sans expression de PD-L1 dans les cellules tumorales.

Les chercheurs ont analysé le microbiome intestinal, également, et a constaté que la réponse pathologique à la thérapie combinée était associée à la présence de certains microbes fécaux qui ont également été corrélés à la réponse à l'immunothérapie dans le mélanome et d'autres cancers. La thérapie par inhibiteur de point de contrôle immunitaire n'a pas affecté de manière significative la diversité ou la composition du microbiome dans cette étude.

"Nos résultats exploratoires suggèrent que le microbiome intestinal pourrait jouer un rôle dans les réponses aux inhibiteurs néoadjuvants des points de contrôle immunitaires dans le cancer du poumon, " Les résultats du microenvironnement immunitaire nous donnent également l'occasion d'examiner les populations de cellules immunitaires et les biomarqueurs potentiels qui peuvent être évalués à l'avenir pour identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier de ces agents dans de nouveaux essais prospectifs. "

L'essai NEOSTAR a été modifié pour une conception de plate-forme modulaire, qui offre la possibilité d'ajouter des bras de traitement pour tester et faire progresser rapidement de nouvelles combinaisons thérapeutiques néoadjuvantes prometteuses. Les résultats d'un troisième bras testant le nivolumab néoadjuvant plus chimiothérapie sont attendus plus tard cette année. Un quatrième bras testant l'association d'une double immunothérapie et d'une chimiothérapie est en cours.

« Les résultats de l'essai NEOSTAR ont ouvert la voie à l'évaluation du rôle de la double immunothérapie ajoutée à la chimiothérapie néoadjuvante, que nous explorons actuellement, et accélérer l'investigation de nouveaux agents dans le cadre périopératoire, " Cascone a déclaré. "Il s'agit d'une population avec une maladie potentiellement curable. Nous devons faire tout ce qui est en notre pouvoir pour minimiser le risque de rechute et augmenter les taux de guérison pour ces patients."

L'essai NEOSTAR a été soutenu par le Lung Cancer Moon Shot ^® , dans le cadre du programme Moon Shots de MD Anderson ^® , un effort de collaboration conçu pour accélérer le développement des découvertes scientifiques en avancées cliniques qui sauvent la vie des patients. Boris Sepesi, MARYLAND., professeur agrégé de chirurgie thoracique et cardiovasculaire, a été co-investigateur principal de l'étude. Une liste complète des co-auteurs et des divulgations d'auteurs peut être trouvée dans l'article.

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