Notre étude identifie deux familles de bactéries intestinales qui interfèrent avec la radiothérapie chez la souris et décrit le mécanisme par lequel un métabolite qu'elles produisent, un acide gras à chaîne courte appelé butyrate, compromet la thérapie."
Ralph Weichselbaum, Co-directeur Ludwig Chicago
Une grande variété de bactéries commensales habitent le corps humain, en particulier l'intestin, où ils participent à d'importants processus physiologiques allant de la digestion à la régulation du système immunitaire. De nombreuses études ont montré que les microbes intestinaux ont également une profonde influence sur les thérapies contre le cancer, notamment les immunothérapies.
Étant donné que les rayonnements ionisants sont connus pour activer les réponses immunitaires anti-tumorales, Kaiting Yang, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Weichselbaum, ont examiné comment les antibiotiques affectent les résultats de la radiothérapie tumorale.
Ces études ont montré que la vancomycine, un antibiotique contre les bactéries à Gram positif, l'une des deux grandes classes de bactéries, réponses améliorées à l'irradiation tumorale chez la souris. Gentamycine, qui cible les bactéries gram-négatives, n'a pas eu cet effet. Il s'est avéré que la décimation par la vancomycine de deux familles de bactéries intestinales à Gram positif ; Lachnospiracées et Ruminococcacées -; était le plus étroitement associé à l'amélioration de la réponse. Une analyse plus poussée a révélé qu'une baisse des niveaux de butyrate, un métabolite produit par ces bactéries, accompagné l'effet.
Lorsque Lachnospiracées ont été introduits chez des souris totalement dépourvues de bactéries, l'effet des radiations sur leurs tumeurs était notablement diminué et la réponse atténuée correspondait à une augmentation systémique des niveaux de butyrate. L'injection de butyrate directement dans les tumeurs a eu un effet d'amortissement similaire sur la radiothérapie.
Comme le butyrate ne protégeait pas directement les tumeurs des radiations, les chercheurs ont porté leur attention sur la réponse immunitaire induite par la radiothérapie. Leurs expériences ont révélé que le butyrate interfère avec l'activation des cellules T cytotoxiques (ou tueuses), cellules immunitaires qui ciblent les cellules cancéreuses et sont connues pour attaquer les tumeurs après radiothérapie.
Des études antérieures menées par Weichselbaum et Fu ont montré que l'irradiation active une voie de signalisation dans une autre cellule immunitaire - la cellule dendritique, qui peut amorcer les cellules T tueuses pour attaquer les tumeurs. Cette voie biochimique, contrôlé par une protéine nommée STING, accélère la production par les cellules dendritiques de facteurs de stimulation immunitaire appelés interférons de type 1 (IFN-I), ce qui stimule leur activation des cellules T tueuses.
Weichselbaum, Fu, Yang et ses collègues montrent dans la présente étude que le butyrate inhibe une étape de la cascade de signalisation biochimique qui lie l'activation de STING à la production d'IFN-I. L'ajout d'IFN-I aux tumeurs injectées simultanément avec du butyrate a restauré les effets thérapeutiques de la radiothérapie chez les souris.
Leurs résultats confirment et s'ajoutent à ceux d'une étude publiée par d'autres chercheurs dans le Journal d'investigation clinique en décembre 2019, qui a également montré que le butyrate compromet l'activation des cellules T tueuses par les cellules dendritiques après irradiation tumorale.
L'étude actuelle a également une certaine pertinence clinique immédiate. Les chercheurs ont découvert que les niveaux d'autres bactéries bénéfiques ( Akkermansia et lactobacilles) augmentation dans l'intestin et dans les tumeurs des souris après un traitement à la vancomycine. Cela suggère que l'épuisement du butyrate pourrait ne pas être le seul mécanisme à l'origine de l'amélioration observée des réponses à la radiothérapie :le traitement antibiotique pourrait également affecter le microbiome d'autres manières pour soutenir les réponses immunitaires déclenchées par la radiothérapie.
"Nos résultats offrent des indices sur le développement de nouvelles stratégies pour améliorer les réponses des patients à la radiothérapie, ", a déclaré Weichselbaum. "Cela inclut le ciblage spécifique de types particuliers de bactéries intestinales qui produisent du butyrate, une fois que nous aurons une meilleure compréhension des différentes manières dont ces microbes interagissent avec le système immunitaire et les thérapies contre le cancer."
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