Des chercheurs démontrent un traitement préventif potentiel pour la maladie de Crohn

Un potentiel traitement préventif de la maladie de Crohn, une forme de maladie inflammatoire de l'intestin, a été démontré dans un modèle murin et en utilisant des cellules T immunoréactives de patients atteints de la maladie de Crohn.

Cette recherche, dirigé par le chercheur Charles O. Elson de l'Université d'Alabama à Birmingham, MARYLAND., professeur de médecine, axé sur un sous-ensemble de cellules T connu sous le nom de mémoire T, ou cellules Tm. Les chercheurs de l'UAB ont utilisé un traitement triple coup pour éliminer les cellules Tm et augmenter le nombre de T régulatrices, ou Treg, cellules. Ces deux résultats ont permis de prévenir la colite dans un modèle de souris à transfert de cellules T, et ils ont eu des effets inhibiteurs similaires sur les cellules T CD4-positives immunoréactives isolées à partir d'échantillons de sang de patients atteints de la maladie de Crohn.

Ces résultats, Elson dit, soutenir une immunothérapie potentielle pour prévenir ou améliorer les maladies inflammatoires de l'intestin.

Un peu de contexte est nécessaire pour comprendre comment et pourquoi le traitement triple punch, qui a été rapporté dans le journal Immunologie scientifique , travaux.

Les maladies inflammatoires de l'intestin résultent d'une suractivation de la réponse immunitaire contre les microbes intestinaux chez des hôtes génétiquement sensibles. Un antigène microbien spécifique provoquant cette réaction excessive des cellules effectrices T à courte durée de vie est la flagelline, la sous-unité protéique des flagelles bactériens, les longues structures en forme de queue qui tournent comme une hélice pour rendre certaines bactéries mobiles.

Un groupe de flagellines immunodominantes sont ceux de la famille des Lachnospiraceae, y compris CBir1 ; plus de la moitié des patients atteints de la maladie de Crohn ont une réactivité sérologique élevée au CBir1 et aux flagellines apparentées.

Contrairement aux cellules effectrices T à courte durée de vie qui agissent comme des soldats pour aider à combattre les infections, Les cellules mémoire T servent de sentinelles qui se souviennent d'une précédente rencontre avec des flagellines. Ils vivent longtemps et sont calmes, avec un faible niveau de métabolisme. S'il est réactivé par une nouvelle rencontre avec des antigènes de flagelline, ils subissent une transition métabolique profonde et se développent rapidement en un grand nombre de cellules effectrices T pathogènes.

Ce commutateur métabolique est contrôlé par une protéine de signalisation, mTOR, situé dans la cellule Tm.

Ainsi, l'activation de mTOR est nécessaire pour l'expansion des cellules T, ce qui en fait un point de contrôle métabolique incontournable pour créer des cellules Tm activées. C'est également le point de contrôle pour les cellules naïves T qui rencontrent la flagelline pour la première fois.

Donc, Elson et ses collègues ont émis l'hypothèse que l'activation des cellules naïves Tm ou T CD4-positives par les antigènes de la flagelline, tout en fermant le point de contrôle métabolique grâce à l'inhibition de mTOR, entraînerait la mort ou l'absence de la réponse immunitaire normale à un antigène, ce qu'on appelle l'anergie. Ces effets comprennent deux parties du traitement triple punch, le troisième étant l'induction de cellules Treg.

L'activation a été provoquée par un peptide synthétique qui avait plusieurs répétitions d'un épitope CBir1. Un tel peptide peut stimuler sélectivement les cellules mémoires sans activer une réponse immunitaire innée.

Pour fermer le point de contrôle métabolique, les chercheurs de l'UAB ont utilisé deux médicaments existants, rapamycine et metformine. La rapamycine inhibe directement mTOR, et la metformine ajoute à cette inhibition en activant une kinase appelée AMPK qui régule négativement l'activité de mTOR.

Elson appelle ce traitement l'activation cellulaire avec inhibition concomitante du point de contrôle métabolique, ou CAMCI.

L'application parentérale de CAMCI chez la souris a ciblé avec succès les cellules T CD4 positives spécifiques à la flagelline du microbiote, conduisant à une mort significative des lymphocytes T CD4-positifs spécifiques à l'antigène, altération du développement et altération de la réactivation des réponses mnésiques CD4-positives, et l'induction substantielle d'une réponse des cellules Treg CD4-positives. Il a empêché la colite dans le modèle murin et a eu des effets inhibiteurs similaires sur les cellules T CD4 positives spécifiques au microbiote-flagelline isolées de patients atteints de la maladie de Crohn.

Pour un futur traitement potentiel des patients atteints de la maladie de Crohn, ne cibler qu'un seul flagelline est peu susceptible d'avoir beaucoup d'effet, dit Elson. "Au lieu, nous anticipons l'utilisation future d'un peptide synthétique multi-épitopes contenant plusieurs épitopes de flagelline de lymphocytes T CD4-positifs pour cibler de nombreuses cellules Tm CD4-positives réactives au microbiote-flagelline, " a déclaré Elson. " En fonction de la réponse sérologique ou des lymphocytes T CD4-positifs à certains antigènes du microbiote, cette approche CAMCI pourrait être adaptée aux individus avec différentes combinaisons d'épitopes en tant qu'immunothérapie personnalisée."

Elson dit qu'il envisage cette approche CAMCI comme une thérapie par impulsions intermittentes pour maintenir la rémission chez les patients atteints de la maladie de Crohn.

Et avec des épitopes d'auto-antigènes mieux étudiés à l'avenir, cette approche pourrait être étendue pour traiter d'autres maladies inflammatoires ou auto-immunes telles que le diabète de type 1 ou la sclérose en plaques. »

Charles O. Elson, MARYLAND., Chercheur UAB

Dans les pays développés, trois sur chaque 1, 000 personnes souffrent d'une maladie inflammatoire de l'intestin. Ses formes majeures, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, ont une morbidité importante et des coûts de soins médicaux élevés, et aucune thérapie actuelle ne modifie l'histoire naturelle de ces maladies.

• Le point faible des cellules souches du cancer du côlon
• Des chercheurs étudient les thérapies médiées par le microbiome pour le vieillissement et la santé