Le pathogène bactérien Gram positif C. difficile est une infection majeure liée aux soins qui peut provoquer une colite pseudomembraneuse chez les patients après un traitement antibiotique, et le principal contributeur aux décès associés à la gastro-entérite aux États-Unis et en Europe. La bactérie produit deux toxines sécrétées qui induisent une réponse cytotoxique dans les cellules épithéliales intestinales (IEC) qui forment la barrière muqueuse protectrice du tractus intestinal. Cependant, les mécanismes sous-jacents de cette interaction hôte-pathogène n'étaient pas clairs, et on ne savait pas si cette réponse cytotoxique jouait un rôle protecteur ou nuisible pour l'hôte.
Les scientifiques de VIB-UGent ont utilisé une combinaison de systèmes mini-intestinaux de pointe qui ont été cultivés ex vivo à partir de cellules souches épithéliales intestinales isolées. Ils ont combiné les résultats d'études dans ces systèmes organoïdes cultivés ex vivo dans des études d'infection in vivo chez des souris transgéniques dans lesquelles des gènes hôtes clés ont été spécifiquement supprimés dans la couche épithéliale intestinale tout en laissant intacte l'expression dans d'autres tissus. Cela leur a permis de disséquer les mécanismes sous-jacents aux interactions moléculaires de C. difficile avec la barrière intestinale de l'hôte et d'établir comment ce processus contribue à la pathogenèse.
On savait que C. difficile Les exotoxines induisent un type inflammatoire de mort cellulaire appelée pyroptose dans les cellules immunitaires via l'activation de l'inflammasome Pyrin. Cependant, C. difficile cible principalement les IEC pendant l'infection, mais comment ce type de cellule est tué par C. difficile toxines n'est pas claire. Le premier auteur, le Dr Pedro Saavedra (VIB-UGent) explique :« En supprimant systématiquement les gènes clés impliqués dans les processus de mort cellulaire dans les IEC, notre travail précise que - contrairement aux cellules myéloïdes qui subissent une pyroptose - C. difficile les exotoxines induisent l'apoptose dans les IEC. Suite à cette observation basale, nous nous sommes retrouvés avec deux questions principales :comment les mêmes toxines médient-elles des modes de mort cellulaire distincts dans un contexte dépendant du type cellulaire, et quel est l'impact physiologique de l'apoptose de l'IEC pendant l'infection ? ». Poursuivant ces questions, les scientifiques ont découvert que Pyrin, un capteur immunitaire clé qui déclenche l'induction rapide de la pyroptose dans les cellules myéloïdes lors C. difficile infection, n'est pas exprimé dans les IEC, donnant ainsi la priorité au processus d'apoptose plus lent comme réponse de mort cellulaire par défaut dans l'IEC.
« Pour répondre à la question de la pertinence de l'apoptose au cours de l'infection, notre collaboration avec le groupe du Prof. Peter Vandenabeele (VIB-UGent), qui a généré des souris déficientes en apoptose spécifiquement en IEC, était crucial », dit le Dr Saavedra. « Des études d'infection in vivo ont révélé que l'apoptose de l'IEC protège l'hôte contre C. difficile infection. Ce résultat nous a d'abord été très surprenant, car nous nous attendions à ce que la prévention de la mort cellulaire protège l'hôte des conséquences néfastes des dommages causés à l'épithélium intestinal. Bien que nos résultats aient démontré sans équivoque que l'épithélium intestinal subit une apoptose en tant que réponse défensive à C. difficile infection ou exposition aux exotoxines, il reste encore de grandes questions ouvertes. En abordant et en comprenant ces processus de base, l'équipe espère ouvrir la voie au développement de stratégies thérapeutiques qui ciblent largement les agents pathogènes gastro-intestinaux tels que C. difficile en améliorant les réponses défensives de l'hôte.
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