Poligenska ocjena rizika može predvidjeti rizik od ozljede jetre uzrokovane lijekovima

Do sada nismo imali pouzdan način da unaprijed utvrdimo može li lijek koji obično dobro djeluje na većinu ljudi uzrokovati ozljedu jetre među nekolicinom. "

Jorge Bezerra, DOKTOR MEDICINE, Direktor, Odjel gastroenterologije, Hepatologija i prehrana u dječjem Cincinnatiju

"To je uzrokovalo neuspjeh brojnih lijekova koji obećavaju tijekom kliničkih ispitivanja, a u rijetkim slučajevima, također može uzrokovati ozbiljne ozljede zbog odobrenih lijekova. Kad bismo mogli predvidjeti koji bi pojedinci bili najugroženiji, mogli bismo s više povjerenja propisati više lijekova, "kaže Bezerra, koji nije bio uključen u istraživanje.

Sada bi taj pouzdani test mogao biti tek iza ugla.

"Naš genetski rezultat potencijalno će koristiti ljudima izravno kao aplikacija slična dijagnostici potrošača, kao što su 23andMe i drugi. Ljudi bi mogli proći genetski test i znati rizik od razvoja DILI -ja, "kaže odgovarajući autor Takanori Takebe, DOKTOR MEDICINE, stručnjak za organoide u Cincinnati Children-u koji je proučavao načine uzgoja "pupoljaka" jetre za široku uporabu u istraživanju.

Tim je razvio ocjenu rizika ponovnom analizom stotina genomskih studija o asocijaciji (GWAS) koje su identificirale dugačak popis varijanti gena koje bi mogle ukazivati ​​na vjerojatnost slabe reakcije u jetri na različite spojeve. Kombinirajući podatke i primjenjujući nekoliko matematičkih metoda ponderiranja, tim je pronašao formulu koja izgleda djeluje.

• Ocjena rizika traje više od 20, 000 varijanti gena u obzir.
• Tim je potvrdio moć predviđanja rezultata u staničnoj kulturi, u organoidnom tkivu i korištenjem genomskih podataka pacijenata koji su već u spisu.
• Ocjena je bila valjana u testovima koji su uključivali više od desetak lijekova:ciklosporin, bosentan, troglitazon, diklofenak, flutamid, ketokonazol, karbamazepin, amoksicilin-klavulanat, metapirilen. takrin, acetaminofen i tolkapon.
• Test funkcionira za različite vrste lijekova jer se rezultat usredotočuje na skup uobičajenih mehanizama uključenih u to kako jetra metabolizira lijek, uključujući putove oksidacijskog stresa u stanicama jetre i stres endoplazmatskog retikuluma (ER)-poremećaj stanične funkcije koji se događa kada se proteini ne mogu pravilno saviti.

Kako ocjena rizika može pomoći?

Za kliničare, to bi im omogućilo da provedu brzi genetski test kako bi identificirali pacijente s većim rizikom od ozljede jetre prije propisivanja lijekova. Rezultati bi mogli potaknuti liječnika da promijeni dozu, naručiti češće kontrolne testove kako bi se uhvatili rani znakovi oštećenja jetre, ili potpuno zamijeniti lijekove.

Za istraživanje droga, test bi mogao pomoći isključiti osobe visokog rizika od ozljede jetre iz kliničkog ispitivanja kako bi se prednosti lijeka mogle točnije procijeniti.

Toksičnost jetre uzrokovala je niz neuspjeha lijekova tijekom godina. Takebe kaže da su i pacijenti i proizvođač lijekova bili razočarani kada je 2014. tijekom kliničkih ispitivanja faze 3 povučen potencijalni lijek za dijabetes zvan fasigliam. Neki od sudionika (po stopi ekvivalentnoj otprilike 1 na 10, 000) doživjele su povišene razine enzima što je ukazivalo na moguću ozljedu jetre.

Iako se takvi rizici mogu činiti niskim, u to vrijeme nije bilo načina predvidjeti koji će ljudi razviti DILI, čineći lijek neprihvatljivo opasnim. No, nova poligenska ocjena rizika omogućila bi proizvodnju organoida jetre koji pokazuju ključne varijante rizika kako bi se utvrdilo je li lijek štetan prije nego što ga ljudi ikada uzmu.

Što je sljedeće?

Takebe i kolege pokazali su kako se masovno proizvode pupoljci jetre 2017. u studiji objavljenoj u Ćelijska izvješća . Tim je poboljšao proces od tada, izvještavaju o uspjehu u 2019. u Stanični metabolizam na inženjeringu organoida jetre koji modeliraju bolest.

Međutim, potrebno je dodatno istraživanje koje uključuje raznolikiju populaciju kako bi se potvrdili početni nalazi i povećalo DILI probno testiranje za potencijalno široku uporabu, Takebe kaže.

• Ograničena upala crijeva u COVID-19
• Probiotici mogu pomoći u liječenju pretilosti u mlađe populacije