Comprensione delle variazioni di espressione genica indotte dall'ipossia nel tipo aggressivo di cancro del pancreas

Le cellule cancerose hanno evoluto una miriade di meccanismi che supportano la loro crescita incontrollata. In caso di tumori del tessuto solido, il microambiente tumorale, che consiste di componenti extracellulari e condizioni che circondano il tumore, è cruciale nel decidere il destino delle cellule tumorali. "Ipossia, "o uno stato di diminuzione dell'apporto di ossigeno, è una caratteristica comune di diversi tumori solidi ed è associata ad una maggiore invasione, progressione, e resistenza ai farmaci, rendendo così il trattamento del cancro ancora più impegnativo.

Uno di questi tumori solidi che si adatta bene all'ipossia è il PDAC, un tipo aggressivo di cancro al pancreas. È una delle cause più comuni di decessi correlati al cancro, con un tasso di sopravvivenza estremamente basso. Poiché specifici profili di espressione genica conferiscono proprietà distinte che favoriscono la crescita del tumore, la comprensione delle variazioni intratumorali farà luce sui complessi meccanismi molecolari alla base della patogenesi del PDAC. Mentre i tradizionali studi di sequenziamento sui tessuti tumorali forniscono informazioni sui modelli di espressione genica del tumore, non fanno luce sulle differenze spaziali tra le diverse regioni del tumore, noto anche come "eterogeneità intratumorale". Inoltre, l'effetto dell'ipossia su tale variazione rimane poco compreso.

Ora, i ricercatori del Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital (Cina) hanno compiuto un ulteriore passo avanti nella comprensione delle variazioni di espressione genica indotte dall'ipossia nel PDAC, utilizzando la "trascrittomica spaziale" (ST). Questa tecnica consente il sequenziamento di singole regioni del tumore. Spiegando la motivazione dietro il loro lavoro pubblicato in Biologia e medicina del cancro , Professor Jihui Hao e Baocun Sun, gli autori corrispondenti, dire, "Molti pazienti con PDAC alla fine muoiono a causa della malattia a causa della mancanza di cure efficaci. L'ipossia indotta dal trattamento può innescare cambiamenti dannosi nelle cellule tumorali; però, la distribuzione spaziale di questi cambiamenti non è stata studiata fino ad ora."

I ricercatori hanno iniziato sviluppando un modello murino "xenotrapianto" innestando PDAC umano negli arti posteriori ischemici (che consistono in una mancanza di afflusso di sangue, con conseguente stato ipossico) degli animali. I tumori sono stati prelevati e tagliati in diverse sezioni, corrispondenti a diverse regioni del tumore. Queste sezioni sono state quindi elaborate e attaccate ad "aree di cattura" che contenevano sonde nucleotidiche specifiche per geni diversi e trascritti complementari. Questi vetrini sono stati ulteriormente incubati in camere di reazione per l'amplificazione e la preparazione di una libreria di sequenziamento. Prossimo, è stata eseguita una tecnica chiamata "sequenziamento dell'RNA" per identificare modelli di espressione genica differenziali in tumori isolati da condizioni ipossiche rispetto ai controlli. I dati ottenuti sono stati segregati in cluster specifici nel gruppo ipossico e di controllo, basata sulla funzione genica della letteratura precedente.

interessante, geni coinvolti nel ciclo cellulare, proliferazione, migrazione, e le metastasi erano sovraregolate nei sottogruppi di controllo, rispetto ai sottogruppi ipossici. Un sottogruppo ipossico dominante isolato dal fronte invasivo del tumore era associato a queste caratteristiche, oltre ai geni associati alla risposta allo stress, metabolismo, e normali funzioni pancreatiche. In particolare, l'espressione dei geni correlati all'ipossia era variabile tra i sottogruppi, evidenziando la loro associazione con specifici tratti correlati al cancro. Ciò suggerisce che in condizioni ipossiche, alcune sottopopolazioni delle cellule cancerose continuano a sopravvivere e diventano resistenti allo stress ipossico.

I ricercatori hanno ulteriormente convalidato la rilevanza clinica dei loro risultati correlando i modelli di espressione con la prognosi del paziente. Un pattern di espressione genica ipossica era infatti, associata a prognosi peggiore. I loro risultati hanno anche suggerito il coinvolgimento della via di segnalazione "PI3K" nel sottogruppo ipossico più aggressivo. I tumori con firme genetiche di questo sottogruppo possono, così, rispondono al trattamento con inibitori PI3K.

Globale, lo studio evidenzia che l'ipossia svolge un ruolo significativo nell'eterogeneità intratumorale nel PDAC e chiarisce le variazioni molecolari spaziali nel PDAC. Comprendere la mappa molecolare dei PDAC può facilitare la progettazione di trattamenti mirati in futuro.

Descrivendo le implicazioni cliniche dei loro risultati, Il professor Jihui Hao e Baocun Sun concludono, " I nostri risultati combinano variazioni istologiche e trascrittomiche nel PDAC, rivelando alcuni meccanismi di resistenza ai farmaci e potenziali bersagli terapeutici per il trattamento del cancro del pancreas T."

• Gli scienziati documentano la trasmissione da persona a persona della peste polmonare resistente agli antimicrobici
• Il sistema di sorveglianza delle acque reflue della UC San Diego consente la diagnosi precoce della maggior parte dei casi COVID-19