Gli scienziati scoprono giocatori sorprendenti nell'insufficienza epatica acuta

L'insufficienza epatica acuta è un devastante, malattia a rapida progressione che porta alla morte nell'80% dei casi, a meno che non venga eseguito un trapianto di fegato d'urgenza. Nel mondo sviluppato, la sua causa principale è un sostanziale sovradosaggio di paracetamolo, noto anche come paracetamolo.

In uno studio pubblicato su Medicina della natura , ricercatori dei laboratori dei Proff. Eran Elinav e Ido Amit del dipartimento di immunologia del Weizmann Institute of Science hanno, nell'utilizzo di modelli murini di insufficienza epatica acuta, scoperto tre nuovi sottoinsiemi di cellule epatiche che orchestrano lo sviluppo di questa condizione.

Gli scienziati hanno anche scoperto segnali - dal microbioma intestinale e dal fegato malato - che attivano congiuntamente queste cellule, e hanno dimostrato che il blocco selettivo di questi segnali e l'esaurimento del microbioma hanno portato a un netto miglioramento della funzionalità epatica e a una sopravvivenza prolungata nei topi. Un'analisi del tessuto epatico di pazienti umani con insufficienza epatica acuta ha rivelato un modello molecolare sorprendentemente simile a quello identificato nei topi nello studio, alimentando la speranza che i risultati sui topi possano in futuro essere tradotti in un trattamento per gli esseri umani.

Dott.ssa Aleksandra Kolodziejczyk, un borsista post-dottorato nel laboratorio di Elinav, ha guidato questo progetto in collaborazione con altri scienziati del Weizmann Institute of Science e il Dr. Amir Shlomai del Liver Institute, Centro medico Rabin.

Kolodziejczyk e i suoi colleghi hanno iniziato la loro esplorazione creando profili di espressione genica di 45, 000 singole cellule epatiche di topo, generando infine un atlante completo delle cellule epatiche in condizioni di salute e insufficienza epatica acuta. Gli scienziati hanno identificato 49 sottoinsiemi di cellule, di cui tre nuovi sottoinsiemi - tra stellate, cellule endoteliali e di Kupffer - si sono attivate in modo anomalo man mano che l'insufficienza epatica acuta progrediva nei topi. Questi sottoinsiemi di cellule precedentemente non descritti hanno secreto una grande varietà di sostanze che hanno attratto le cellule immunitarie dall'esterno del fegato, che poi contribuì al suo danno. Tutti e tre i nuovi sottotipi cellulari condividevano un caratteristico pattern di espressione di 77 geni - un pattern controllato dalla stessa proteina regolatrice, il fattore di trascrizione MYC - che ha suggerito che queste cellule possono essere attivate attraverso un programma comune.

I ricercatori sospettavano che il percorso di attivazione appena scoperto potesse essere regolato da segnali provenienti dal microbioma intestinale. Questo ha un senso anatomico, poiché il tratto gastrointestinale drena nel fegato attraverso una vasta rete di vene, esponendo direttamente il fegato a sostanze prodotte nell'intestino e dai suoi microbi. Quando gli scienziati hanno impoverito il microbioma dei topi somministrando antibiotici ad ampio spettro, i sintomi di insufficienza epatica sono stati alleviati. Inoltre, quando hanno indotto insufficienza epatica acuta in topi privi di germi, che mancano di un microbioma, la condizione era molto meno grave rispetto ai topi normali. Ulteriori studi su topi con e senza microbioma intestinale hanno rivelato che durante l'insufficienza epatica acuta, molecole distinte generate dal microbioma si accumulano nel fegato, dove attivano la proteina MYC nei tre sottotipi di cellule epatiche che contribuiscono al danno epatico. In assenza di microbioma, L'attivazione di MYC è stata attenuata, portando a una riduzione del danno epatico.

Kolodziejczyk ha quindi elaborato i dettagli molecolari dell'attivazione di MYC. Ha scoperto che le molecole provenienti dal microbioma attivano il programma MYC attraverso i recettori di superficie sui tre sottotipi di cellule che aveva identificato in precedenza come aggravanti dell'insufficienza epatica. Ha anche scoperto che il programma MYC è stato attivato nello stesso modo, ovvero, attraverso gli stessi recettori sui tre sottotipi cellulari - da segnali provenienti da cellule epatiche danneggiate dal paracetamolo.

Quando i topi erano geneticamente impoveriti di recettori funzionanti, dati farmaci che hanno bloccato MYC o altrimenti hanno interrotto i segnali tra questi recettori e MYC, non hanno più sviluppato insufficienza epatica acuta e la loro sopravvivenza è stata estesa. L'analisi dell'espressione genica delle singole cellule ha mostrato che nei topi trattati, i tre sottotipi cellulari appena identificati non erano più attivati in modo anomalo, e questo ha ridotto sia l'infiltrazione delle cellule immunitarie che il conseguente danno epatico.

Finalmente, i ricercatori hanno collaborato con il Dr. Shlomai per analizzare campioni di fegato di pazienti con insufficienza epatica acuta e per confrontarli con campioni di donatori di fegato sani. Quelli dei pazienti, ma non di donatori sani, erano caratterizzati da una robusta attivazione di MYC simile a quella osservata nei topi. Questi risultati aumentano la possibilità che il blocco del programma MYC da parte di farmaci, accoppiato con la modulazione del microbioma, può rivelarsi un potenziale trattamento per l'insufficienza epatica acuta.

I nostri risultati forniscono un primo passo verso il raggiungimento di una comprensione completa di come il microbioma interagisce con l'ospite contribuendo all'insufficienza epatica acuta. Tale conoscenza potrebbe portare a una nuova opzione di trattamento per questo disturbo incurabile e devastante".

Prof. Eran Elinav, Dipartimento di Immunologia, Istituto di scienze Weizmann

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