Lo studio identifica due possibili bersagli per fermare il danno epatico nella NASH

Ben il 12% degli adulti negli Stati Uniti vive con la steatoepatite non alcolica (NASH), una condizione aggressiva che può portare alla cirrosi o al cancro del fegato. Dopo aver identificato un percorso molecolare che consente alla NASH di progredire nella morte delle cellule epatiche, I ricercatori della University of California San Diego School of Medicine sono stati in grado di fermare ulteriori danni al fegato nei modelli murini con la NASH.

Sappiamo che il fegato grasso provoca infiammazione e cicatrizzazione nell'organo e che progredisce in cirrosi, cancro al fegato e insufficienza epatica. Quello che non è mai stato chiaro è l'innesco che permette il passaggio dall'infiammazione cronica alla morte cellulare. Ora vediamo che c'è una progressione lineare verso l'insufficienza epatica e abbiamo trovato un modo per fermarla nei topi".

Alan Saltiel, dottorato di ricerca, autore anziano, direttore dell'Istituto per il diabete e la salute metabolica dell'UC San Diego

L'interruttore, relazione ricercatori nel 7 febbraio, Edizione online 2020 di Scienza , deriva dalla soppressione dell'enzima AMPK, uno dei principali regolatori della spesa energetica, e l'aumento dell'attività della caspasi-6, un enzima coinvolto nell'apoptosi o nella morte cellulare programmata.

Quando l'attività AMPK è bassa, la capacità di una cellula di bruciare calorie diminuisce, con conseguente deposito di grasso. Il team ha nutrito i topi con una dieta ricca di grassi e ha disattivato l'AMPK, aspettandosi che la loro condizione del fegato grasso peggiori, ma non lo fece. Però, lo ha fatto la progressione verso la NASH e l'insufficienza epatica.

"Siamo rimasti sorpresi di vedere che la manipolazione dell'AMPK non regolava drasticamente il metabolismo come pensavamo, ma piuttosto sembrava regolare qualcosa nella transizione dal fegato grasso alla NASH e dalla NASH alla morte cellulare epatocellulare, " disse Saltiel. "In questo caso, AMPK ha agito come un sensore, tenere sotto controllo la morte cellulare. Quando l'attività AMPK è stata persa, la morte cellulare è avvenuta senza controllo. Si scopre che l'AMPK blocca l'attività della caspasi-6, quindi quando l'attività AMPK diminuisce, la caspasi-6 è scatenata, agendo come un segnale di morte per le cellule del fegato."

Armati di questa nuova comprensione dei ruoli di AMPK e caspasi-6, il team ha applicato un attivatore AMPK, diminuzione dell'attività della caspasi-6. Anche se questa azione non ha fermato il fegato grasso, ha fermato la progressione dal fegato grasso alla NASH e la successiva morte delle cellule epatiche. Lo stesso risultato si è verificato quando il team ha utilizzato un inibitore della caspasi-6.

"La caspasi-6 è stata elevata in entrambi i modelli murini e nei campioni di pazienti umani che hanno NASH, " ha detto Saltiel. "Il nostro studio identifica due possibili obiettivi per mettere i freni su ulteriori danni al fegato. Sia gli attivatori di AMPK che gli inibitori della caspasi-6 hanno impedito il percorso molecolare che porta alla morte prolungata delle cellule del fegato".

Il team sta ora sviluppando inibitori della caspasi-6 per ulteriori test.

I campioni di pazienti umani sono stati forniti da Rohit Loomba, dottore, professore di medicina nella Divisione di Gastroenterologia e direttore del Centro di ricerca NAFLD presso l'UC San Diego, che sta aiutando a modellare nuove terapie per il trattamento della NASH.

La NASH si riferisce a una malattia che provoca infiammazione e cicatrici nel fegato. Col tempo, questo può provocare un indurimento permanente dei tessuti epatici, l'ultimo stadio della malattia del fegato noto come cirrosi. Nel momento in cui si sviluppa la cirrosi, il fegato fatica a svolgere le normali funzioni, che possono causare malattie gravi e morte. Sebbene assomigli alla malattia epatica alcolica, La NASH si verifica in persone che bevono poco o niente alcol.

Il Liver Center dell'UC San Diego Health è il leader della regione nel trattamento delle malattie epatiche acute e croniche. Il gruppo, compreso Loomba, specializzati nel trattamento delle persone che vivono con la NASH.

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