Il co-evoluta Helicobacter pylori e cancro gastrico: trinità della virulenza batterica, suscettibilità dell'ospite e stile di vita

Il co-evoluta Helicobacter pylori
e cancro gastrico: trinità della virulenza batterica, suscettibilità dell'ospite e stile di vita
Abstract
Helicobacter pylori
è un agente eziologico ancora non dimostrata importante del cancro gastrico. H. pylori
infezione è più prevalente nello sviluppo di paesi asiatici come l'India e di solito è acquisito in età precoce. Sono passati due decenni da quando Marshall e Warren (1984) prima descritti bacilli curva nello stomaco di ulcera e gastrite pazienti. Questa scoperta ha vinto loro il premio Nobel di recente, ma il dibattito se H. pylori
è un agente patogeno o di un organismo commensale è ancora caldo. Associazioni con fattori di malattie specifiche rimangono anni illusorie dopo le sequenze del genoma sono stati resi disponibili. Citotossina associata l'antigene A (CagA
) ed i cosiddetti geni regione plasticità a grappolo sono implicati nella patogenesi del carcinoma dello stomaco. Un altro fattore di virulenza VacA il cui ruolo è ancora discutibile, è stato recentemente proiettato in patologia del cancro gastrico. Gli studi della evoluzione attraverso variazione genetica in H. pylori
popolazioni hanno fornito una finestra sulla storia delle migrazioni della popolazione umana e una possibile co-evoluzione di questo patogeno con il suo ospite umano. Possibili rapporti simbiotici sono stati seriamente discussi dopo la scoperta di questo patogeno. Il dibattito è stato ulteriormente intensificato, come alcuni studi hanno proposto H. pylori
infezione di essere utile in alcuni esseri umani. In questo commento, cerchiamo di discutere brevemente di H. pylori
come patogeno umano, e alcune delle questioni importanti legati alla sua fisiopatologia in diversi host.
'Si balla intorno in un anello e supponiamo, il segreto si trova nel mezzo e sa '- Robert Frost
Sfondo
Barry J. Marshall e Robin Warren, due ricercatori australiani che ha scoperto il batterio Helicobacter pylori
nel 1982 sono stati assegnati il ​​Premio Nobel del 2005 per la Fisiologia e Medicina . Questo 'vecchio stile lavoro investigativo medica' ha impressionato l'Assemblea Nobel dell'Istituto Karolinska, ad allontanarsi dalla ricerca di base [1, 2] e per premiare la ricerca che propone un organismo batterico discutibile tanto quanto un agente patogeno pericoloso. E 'stato un dogma di lunga data nella scienza medica che fattori di stress e stile di vita portano alla gastrite e ulcera peptica. Warren e il maresciallo superata che il dogma e hanno chiarito che bacilli curva chiamato Campylobacter pyloridis
(in seguito nominato come Helicobacter pylori
) sono stati la principale causa di ulcera peptica, distale adenocarcinoma gastrico e linfoma gastrico [3]. Poco dopo, H. pylori
modello di colonizzazione è diventato uno degli esempi più studiati di evoluzione patogeno e il suo ruolo nella biologia infezione. Questo ha segnato anche l'inizio di un concorso su quanto tempo H. pylori
era stato colonizzare stomaco umano, promuovendo l'analogia di un organismo simbiotico co-evoluti con il suo ospite umano.
H. pylori
come marcatore di umana popolamento e migrazione: esempio di co-evoluzione
H. pylori
è presumibilmente co-evoluti con il suo ospite e, quindi, le origini e l'espansione delle popolazioni multiple e sub popolazioni di H. pylori
specchio antiche migrazioni umane. Antiche origini di H. pylori
nel mondo e in India non sono chiare e discutibili. Non è chiaro come le diverse ondate di migrazioni umane in diversi continenti hanno contribuito all'evoluzione del ceppo diversità di H. pylori
. Il nostro gruppo ha recentemente tentato di risolvere questi problemi attraverso la mappatura origini genetiche di H. pylori
di nativi peruviani (di origini amerindi) [4] e gli indiani (Devi et al.
, Dati non pubblicati) e il loro confronto con genomico centinaia di isolati provenienti da diverse regioni geografiche. A tal fine, l'identità genetica dei ceppi è stato sezionato da fluorescente amplificati della lunghezza dei frammenti polimorfismo (FAFLP) analisi, la sequenza di battitura multilocus (MLST) dei geni housekeeping e la sequenza analisi del Báb
B adesina e vendere oip geni A . L'intero cag
patogenicità-isola (CAG
PAI) da questi ceppi è stata anche analizzata mediante PCR e sequenziamento del gene. Nel caso del Sud America H. pylori
popolazioni, è stato osservato che, mentre il genotipo europea (CV
-Europa) predominante nei ceppi peruviani indigeni, circa il 20% di questi ceppi ha rappresentato una sotto-popolazione con un'ascendenza amerindia ( HSP-Amerind
). Tuttavia, tutti questi ceppi sono stati mostrati al porto un completo, 'occidentale' tipo cag
PAI, a prescindere dalla loro appartenenza ancestrale ed i motivi che lo circondano. Ciò ha indicato una possibile acquisizione di cag
PAI dal HSP-amerindi
ceppi dei ceppi europei, durante i decenni di co-colonizzazione. Queste osservazioni, di conseguenza, hanno suggerito la presenza di ancestrale H. pylori
(HSP-Amerind
) in amerindi peruviani, che forse è riuscita a sopravvivere e competere contro i ceppi spagnoli che arrivarono nel Nuovo Mondo circa 500 anni fa. È stato suggerito che questo potrebbe essere accaduto dopo nativo peruviano H. pylori
ceppi CAG acquisito
sequenze PAI, sia per nuova acquisizione nel CAG
ceppi -negative o ricombinazione in CAG
ceppi amerindi positivi. In caso di ceppi indiani, quasi tutti i ceppi analizzati hanno rivelato una discendenza europea e appartenevano a MLST genogruppo HP-Europe. Il cag PAI
nutriva da ceppi indiani ha anche rivelato le caratteristiche europee, a seguito di analisi PCR e sequenziamento dell'intero PAI. Queste osservazioni suggeriscono che H. pylori
in India hanno origini antiche in Europa (Devi et al
, dati non pubblicati). Questi risultati sono attesi per rafforzare le speculazioni relative alla sostituzione su larga scala delle antiche popolazioni indigene dell'India dai nomadi indo-ariani, portando prime pratiche neolitiche e linguaggi della Mezzaluna Fertile.
H. pylori
in malattie gastriche
H. pylori
provoca ulcera peptica, adenocarcinoma gastrico e linfoma gastrico. adenocarcinoma gastrico è la seconda causa di decessi per cancro in tutto il mondo principalmente a causa dell'alta incidenza, il decorso della malattia aggressiva, e la mancanza di opzioni di trattamento efficace che porta ad un numero di morti di un milione all'anno in tutto il mondo [3]. H. pylori
è implicato in distale adenocarcinoma gastrico, che è più comune di quella prossimale. H. pylori
provoca anche il tessuto delle cellule B associato alla mucosa linfoide (MALT) linfoma dello stomaco [3], ma allo stesso tempo negativamente associata a forme più gravi di esofagite da reflusso e sue sequele - Barrett esofago e adenocarcinoma esofageo [5 , 6]. Questa correlazione negativa è la ragione principale che rende H. pylori
un male minore. C'è stato un interesse recente per guardare se H. pylori
provoca o favorisce malattie umane dell'intestino diverse dal tratto gastrointestinale superiore o sindromi come la porpora trombocitopenica idiopatica [5, 6], malattie della pelle, malattie del fegato, e cardiovascolare e malattia cerebrovascolare. Ma molti di questi sono stati associati più comunemente con Helicobacters diversi da H. pylori
[7, 8].
Batterica proinfiammatorie codificato e fattori cancerogeni
Gli studi rivelano che il rischio di sviluppare carcinoma gastrico è stato molto maggiore con H. pylori
infezione [9]. Il cag
Un gene H. pylori
è il fattore di virulenza principale che porta allo sviluppo di adenocarcinoma gastrico attraverso sconvolgimento architettura cellulare e segnalazione. Presenza di un cag funzionale
Un gene determina il pylori
ceppo H. essere aggressivi o lieve. Il cag
A-positivi ceppi causano molto intenso ulcere dello stomaco o del duodeno e sono più dannoso che i CAG
quelli A-negativi [10] che porta alla gastrite atrofica e carcinoma gastrico [11, 12]. CagA, il prodotto proteico effettori del CAG
A, è tirosina fosforilata dalla chinasi SRC dopo la sua secrezione sulla superficie della mucosa intestinale [13]. motivi Epiya nella sequenza della proteina CagA giocano un ruolo critico nella fosforilazione della tirosina, che a sua volta attiva un fosfatasi SHP2 di agire come un oncoprotein. Come SHP2 aiuta nella crescita cellulare e la motilità, la sua deregulation da CagA è un importante meccanismo oncogenico codificato da H. pylori
. CagA sulla base di variazione di sequenza al sito di legame SHP2, è sub-classificate in due tipi principali epidemiologici - CagA Est-asiatico (con forte legame SHP2 e una maggiore attività biologica) e occidentale CagA (diminuita vincolante SHP2 e più lievi potenzialità ulcerosa). Ceppi con più motivi CagA tirosina fosforilazione sono più comunemente associati con cancro gastrico rispetto a quelli con un minor numero di motivi di tipo C [14-16].
Incidenza di infezione da H. pylori CagA
portando biologicamente più attiva potrebbe spiegare l'elevata incidenza di carcinoma gastrico in alcuni paesi come il Giappone e la Corea. Tuttavia, altre popolazioni con tassi di infezione estremamente elevate, come ad esempio gli indiani hanno incidenza quasi trascurabile di carcinoma gastrico [17]. Possibili motivi di tali differenze strani di esito della malattia potrebbero essere spiegati alla luce delle differenze nella suscettibilità genetica tra le popolazioni ospitanti, i fattori ambientali come le abitudini alimentari, e le differenze ceppo di H. pylori
.
H. pylori
ha una sola copia del vac
una proteina VacA gene che codifica, un secreto 95 kDa peptide. Il vac
Un gene varia nella sequenza del segnale (alleli S1A, S1B, S1c, s2) e /o la sua regione centrale (alleli m1, m2) tra i diversi H. pylori
popolazioni. Le diverse allotipi di S e M regioni determinano l'entità della citotossicità di VacA. Ceppi con vac
un genotipo s1 /m1 sono più comunemente associati con cancro gastrico rispetto agli altri tipi [18]. Tra le altre funzioni, VacA ha mostrato di indurre l'apoptosi nelle cellule epiteliali. Recentemente, VacA è stato proposto di essere un potente tossina immunomodulanti, puntando il sistema immunitario atto a sopprimere le risposte immunitarie locali per prolungare l'esito di infezione e quindi prevenire passaggio sistema immunitario dell'ospite [19]. Il VacA è stata oggetto di un intenso biochimica ma mancava prove solide che è davvero coinvolto nella patogenesi. Un recente studio sostiene che VacA ha un ruolo minuscolo come un fattore di virulenza durante l'evasione delle cellule da H. pylori
. Essi hanno dimostrato che la vac
Un mutante nullo di H. pylori
è stato in grado di eludere le linee di cellule specifiche, come ha fatto la sua wild type [20]. Pertanto, il coinvolgimento VacA è ancora parte di un dibattito sul suo essere un vero e proprio fattore di virulenza e attende ulteriori indagini.
A parte la virulenza Cardinale Fattori CagA e VacA, diverse altre proteine ​​del cag
PAI, busta membrana esterna proteine, flagellins, adesine, neutrofili attivando proteine ​​(NAP), il Porins, LPS, ureasi e alcuni membri del cosiddetto cluster regione plasticità possibilmente che giocano un ruolo importante nei processi infiammatori
Microevoluzione durante la colonizzazione:. può essere collegato alla virulenza ottimizzazione?
è stato a lungo ipotizzato che i) il H. pylori
fattori di virulenza sono caratteristici stabili in mezzo a un genoma altrimenti in rapida evoluzione e ricombinazione e ii) che questi fattori possono essere collegati alla progressione della malattia o il risultato, in qualsiasi tempo. Tuttavia, diversi rapporti presenti dati nei confronti di questi presupposti. Due subclones di H. pylori
ceppo co-colonizzato un singolo paziente con variazioni in vac
Una regione a metà, rendendo uno dei due sub-cloni non tossici [21]. La ragione di questo è stato chiaramente il microevoluzione via
ricombinazione all'interno dello stomaco. Il nostro gruppo ha mostrato una grande delezione in vac
Un gene che si verificano in una delle due isolati di un ceppo progenitore comune in un paziente francese, ottenuta 9 anni oltre [22]. Questa è stata probabilmente un caso di adattamento o di evoluzione in vivo
. La copia o la cancellazione del cag
Un gene è stato mostrato da Aras et al
., [23] in due isolati esistenti in un solo individuo e recuperato 7 anni di distanza. Kersulyte et al
, hanno dimostrato completa cancellazione dei cag PAI
attraverso la ricombinazione [24]. Inoltre, vari metodi di genotipizzazione applicati a due o più H. pylori
isolati ottenuto dallo stesso paziente rivelato impronte simili, con differenze minori [25, 26]. Questo può essere possibile per il fatto che due o più isolati recuperati da un paziente può condividere un rapporto ancestrale con un ceppo fondatore ma hanno subito alterazioni genomiche indipendenti. Questo fenomeno è stato definito come 'microevolution' [25, 27]. Tuttavia, la prova sequenza è necessario confermare la posizione e l'estensione della microevoluzione e conferma fenotipica [16] è necessario per accertare se tale microevolution porta alla modifica o l'ottimizzazione della virulenza in risposta al cambiamento nell'ambiente gastrico.
Host fattori genetici in H. pylori
indotte carcinoma
fattori di accoglienza che svolgono un ruolo importante nella predisposizione di H. pylori
malattie indotte e delle predisposizioni verso esiti patologici gravi. I fattori dell'ospite rilevanti in H. pylori
malattie indotte includono principalmente i componenti del sistema di secrezione gastrica e l'apparato immunitario. È interessante notare, la malattia gastrite e ulcere che derivano da infezione batterica, avere profili cliniche distinte e sono inversamente associato con un alto grado di secrezione acida, che, tumori gastrici sono associati a bassa secrezione acida a causa della perdita di massa cellulare parietale [28, 29 ]. In un recente studio condotto su una popolazione dell'India orientale, autori suggeriscono un'associazione tra i polimorfismi del gene IL1β e H. pylori
mediata rischio ulcera duodenale. Essi hanno inoltre osservati effetti di specifici genotipi IL1β sull'espressione di IL1β mRNA nella mucosa gastrica. I loro studi in vivo
sono stati ulteriormente comprovati, per la prima volta, da esperimenti in vitro
, che rappresentano gli opposti genotipi omozigoti di rischio che sono stati osservati nei pazienti con ulcera duodenale [30]. Quindi questo potrebbe spiegare il fatto che le differenze nel rischio di carcinogenesi a persone provenienti da diverse aree geografiche potrebbero riflettere differenze nel loro patrimonio genetico fino
Il sviluppare Paese enigma:.? Indiani, la dieta e predisposizione al cancro gastrico
Qual è enigmatico lo scenario cancro gastrico in India? La risposta non è semplice. Questo paese ha una elevata prevalenza di H. pylori
infezioni e un basso rischio di cancro gastrico in contrasto con alcuni dei paesi sviluppati con H. pylori
basso tasso di colonizzazione come la Cina e il Giappone. India è nota per una elevata incidenza di infezione da H. pylori
[31, 32]. Biologicamente inattivo CagA potrebbe essere un fattore che contribuisce a bassa prevalenza di ulcere gastriche e cancro in India. Tuttavia, non sono stati fatti studi di fenotipizzazione sulla base della valutazione in vitro
della funzione CagA in isolati indiani. A nostro parere, sarà opportuno coinvolgere funzionalità CagA da solo. Lo spettro e l'esito della patologia in H. pylori
infezione è strettamente regolati da tutti i tre fattori - virulenza, la genetica di accoglienza e l'ambiente. Sembra che l'ambiente dello stomaco (acidità, buffering e il contenuto di muco) governato da fattori di stile di vita (dieta, abitudini alimentari, l'alcolismo, l'igiene orale, igiene acqua, igiene personale, di prossimità con le comunità agricole e animali) e le determinanti genetici di suscettibilità sono driver principali del risultato patologico. Anche se i fattori alla povertà associata (sovraffollamento, scarsa igiene, basso status socio-economico, compromessa igiene acqua, ecc) in paesi come l'India facilitano alta frequenza di H. pylori
colonizzazione, dopo l'eliminazione rapida ri-colonizzazione e minore età di acquisizione [33 ]; un fatto sorprendente è che tali aree sono a rischio più basso di sviluppare il cancro gastrico [34]. Correlazione tra H. pylori
infezioni e cancro gastrico è stato finora senza successo in India [35]. Un recente studio condotto da India coinvolto 279 pazienti con neoplasie gastriche non ha dimostrato una maggiore prevalenza di H. pylori
infezione in pazienti con neoplasie gastriche rispetto ai controlli (101 dispepsia non ulcerosa e 355 soggetti sani) [36]. Queste osservazioni sfidano la versatilità dei modelli semplificati di carcinogenesi gastrica basate su H. pylori
infezione. Noi crediamo che nel contesto indiano, la dieta come un importante fattore ambientale governa le dinamiche della demografia gastrica cancro principalmente regolando l'integrità fisiologica di nicchie della mucosa gastrica. Ed è qui; le pratiche alimentari e lo stile di vita diventano importanti nel contesto della progressione da gastrite a cancro gastrico. Le diete a basso contenuto di verdura, fibre e frutta e ricca di cibi salati conservati o carne salata lavorate aumentano il rischio di cancro allo stomaco [37].
Di conseguenza, in tali situazioni sembra che ci sia una differenza nella frequenza di distribuzione di gastrico l'incidenza del cancro. Le parti meridionale e orientale dell'India hanno una maggiore frequenza di cancro gastrico rispetto resto del Paese [38]. Il riso è l'alimento base nel sud, mentre pesce, carne, spezie e sali sono i principali prodotti alimentari in parte orientale [37-39]. Contrastingly, la grande popolazione vegetariana nel nord dell'India è a minor rischio di cancro gastrico. Ma i tempi stanno cambiando; rapido fiorire di posta globalizzazione cultura aziendale ha portato fast food, acqua in bottiglia priva di germi, latte pastorizzato e prodotti a base di carne conservati per l'attuale stile di vita giorno nelle grandi città indiane. Tuttavia, sarà troppo presto per collegarlo con l'aumento della incidenza di cancro gastrico in città in India [39].
Al contrario, da basso a trascurabile incidenza di cancro gastrico come registrato per le zone rurali in India dal registro tumori nazionale [39] ci porta a ipotizzare il motivo per cui le comunità rurali hanno vantaggi in termini di meno danni da H. pylori
infezione. Ha bisogno di essere indagato se questi vantaggi sono dovuti alla loro dieta a base di prodotti freschi della fattoria e la loro 'amicizia' con i cosiddetti "vecchi amici", il gruppo di batteri che potrebbero essere il mantenimento di livelli di popolazioni di cellule del sistema immunitario normativi e sono stati strettamente associati durante la maggior parte l'evoluzione dei mammiferi
. dichiarazioni
Ringraziamenti
autori desiderano ringraziare il Prof. Seyed E. Hasnain per la sua guida e per le discussioni.
YA è destinatario di Junior Research Fellowship dal Consiglio di Scientific & Ricerca Industriale (CSIR), Govt. dell'India. La ricerca nel laboratorio di NA è stata sostenuta da sovvenzioni dal Dipartimento di Biotecnologie, Govt. dell'India.
Competere interessi
L'autore (s) dichiarano di non avere interessi in gioco.

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