Wëssenschaftler entdecken iwwerraschend Spiller bei akuter Leberversoen

Akute Leberversoen ass eng zerstéierend, séier progressiv Krankheet déi zu Doud an 80% vu Fäll resultéiert, ausser wann eng Nout -Liewertransplantatioun ausgefouert gëtt. An der entwéckelt Welt, seng Haaptursaach ass eng substantiell Iwwerdosis Acetaminophen, och bekannt als Paracetamol.

An enger Studie verëffentlecht am Natur Medizin , Fuerscher aus de Laboe vu Profs. Den Eran Elinav an den Ido Amit an der Immunologie Departement vum Weizmann Institut fir Wëssenschaft hunn, beim Benotze vu Mausmodeller vun akuter Leberversoen, entdeckt dräi nei Ënnergruppe vu Liewerzellen déi d'Entwécklung vun dëser Bedingung orchestréieren.

D'Wëssenschaftler hunn och Signaler opgedeckt - vum Darmmikrobiom souwéi vun der kranker Liewer - déi dës Zellen zesummen aktivéieren, a gewisen datt selektiv dës Signaler blockéieren an de Mikrobiom ofbriechen huet zu enger markéierter Verbesserung vun der Leberfunktioun a längerem Iwwerliewe bei Mais gefouert. Eng Analyse vum Liewergewebe vu mënschleche Patienten mat akuter Leberversoen huet e molekulare Muster opgedeckt dat opfälleg ähnlech ass wéi dat identifizéiert bei Mais an der Studie, Hoffnungen ze erhéijen datt d'Resultater bei Mais an Zukunft an eng Behandlung fir Mënschen iwwersat kënne ginn.

Dr Aleksandra Kolodziejczyk, e Postdoktor am Elinav Labo, huet dëse Projet an Zesummenaarbecht mat anere Wëssenschaftler um Weizmann Institut fir Wëssenschaft an dem Dr Amir Shlomai vum Liver Institute gefouert, Rabin Medical Center.

De Kolodziejczyk an hir Kollegen hunn hir Exploratioun ugefaang andeems se Genausdrockprofile vu 45 erstallt hunn, 000 individuell Maus Liewerzellen, schlussendlech en iwwergräifende Liewerzellatlas generéiert a Gesondheetsbedéngungen an akuten Leberversoen. D'Wëssenschaftler hunn 49 Zell Ënnergruppen identifizéiert, vun deenen dräi nei Ënnersätz - ënner Stellat, endothelial a Kupffer Zellen - gouf anormal aktivéiert wéi den akuten Leberversoen bei de Mais fortgaang ass. Dës virdru onbeschriwwen Zell Ënnergrupp secretéiert eng grouss Varietéit u Substanzen déi Immunzellen vu baussen der Liewer ugezunn hunn, deen dann zu sengem Schued bäigedroen huet. All dräi nei Zell Ënnertypen deelen e charakteristescht Ausdrockmuster vun 77 Genen - e Muster kontrolléiert vum selwechte regulatoresche Protein, den Transkriptiounsfaktor MYC - dee suggeréiert datt dës Zellen duerch e gemeinsame Programm aktivéiert kënne ginn.

D'Fuerscher hunn de Verdacht datt den nei opgedeckten Aktivéierungswee duerch Signaler vum Darmmikrobiom geregelt ka ginn. Dëst mécht anatomescht Sënn, wéi de Magen -Darmtrakt an d'Liewer leeft obwuel e grousst Netz vu Venen, direkt d'Liewer ausgesat fir Substanzen, déi am Darm produzéiert ginn a vu senge Mikroben. Wann d'Wëssenschaftler de Mikrobiom vun de Mais erschöpft hunn andeems se breet Spektrum Antibiotike administréieren, Symptomer vum Leberversoen goufen erliichtert. Ausserdeem, wa se en akuten Leberversoen bei Keimfräi Mais induzéiert hunn, déi e Mikrobiom feelen, d'Konditioun war vill manner schwéier wéi bei normale Mais. Weider Studie vu Mais mat an ouni en Darmmikrobiom hu gewisen datt wärend akuter Leberversoen, verschidde Moleküle generéiert vum Mikrobiom accumuléieren an der Liewer, wou se de MYC Protein an den dräi Leberzell Ënnertypen aktivéieren, déi zum Leberschued bäidroen. Beim Fehlen vun engem Mikrobiom, MYC Aktivéierung gouf geschwächt, féiert zu reduzéierter Leber Schued.

De Kolodziejczyk huet dunn déi molekulär Detailer vun der MYC Aktivéierung ausgeschafft. Si huet erausfonnt datt d'Moleküle, déi aus dem Mikrobiom kommen, den MYC Programm aktivéieren duerch Uewerflächenrezeptoren op den dräi Zell Ënnertypen, déi si virdru identifizéiert huet als Erhuelung vum Leberversoen. Si huet och fonnt datt de MYC Programm op déiselwecht Manéier aktivéiert gouf - dat heescht, duerch déiselwecht Rezeptoren op den dräi Zell Ënnertypen - duerch Signaler, déi aus Liewerzellen kommen, déi vum Paracetamol beschiedegt sinn.

Wann d'Mais genetesch aus funktionnéierende Rezeptoren erschöpft waren, Medikamenter ginn déi MYC blockéiert hunn oder soss d'Signaler tëscht dëse Rezeptoren a MYC ënnerbrach haten, si hunn net méi en akuten Leberversoen entwéckelt an hir Iwwerliewe gouf verlängert. Genexpressiounsanalyse vun eenzelnen Zellen huet gewisen datt an de behandelte Mais, déi dräi nei identifizéiert Zell Ënnertypen goufen net méi anormal aktivéiert, an dëst reduzéiert souwuel d'Immunzellinfiltratioun wéi de resultéierende Leberschued.

Endlech, d'Fuerscher hu sech mam Dr Shlomai zesummegeschafft fir d'Liewerprobe vu Patienten mat akuter Leberversoen ze analyséieren an ze vergläichen mat Proben vu gesonde Liewerdonoren. Déi vun de Patienten - awer net vu gesonde Donateuren - ware charakteriséiert duerch robust MYC Aktivéierung déi ähnlech war wéi déi, déi a Mais observéiert gouf. Dës Resultater erhéijen d'Méiglechkeet datt de MYC Programm mat Medikamenter blockéiert, gekoppelt mat Mikrobiom Modulatioun, kann eng potenziell Behandlung fir en akuten Leberversoen beweisen.

Eis Erkenntnisser bidden en éischte Schrëtt fir en iwwergräifend Verständnis ze erreechen wéi de Mikrobiom mam Wirt interagéiert an zu engem akuten Leberversoen bäidréit. Esou Wëssen kéint zu enger neier Behandlungsoptioun fir dës cureless an zerstéierend Stéierung féieren. "

Prof. Eran Elinav, Departement Immunologie, Weizmann Institut fir Wëssenschaft

• Spezifesch Genen vun der Puppelchen Darmbakterie bestëmmen seng symbiotesch Funktioun am Puppelchen Darm
• Multimodal Kaart vun der Immunlandschaft am Bauchspeicherkriibs kéint personaliséiert Therapien guidéieren