Héichopléisend Biller bidden Hiweiser fir den Design vun Anti-Iwwelzegkeet Medikamenter ze verbesseren

Eng nei Studie mat enger spezieller Zort Elektronmikroskop mat Proben, déi op extrem kal Temperaturen ofgekillt sinn, liwwert kritesch Informatioun fir Medikamententwéckler, déi Übelkeit an Erbrechungseffekter vu Kriibsbehandlunge wëllen reduzéieren. Verëffentlecht am Natur Kommunikatioun , d'Studie bitt en Abléck a wéi wäit benotzt anti-übelkeit Medikamenter un hiren Zilprotein am Magen-Darmtrakt hänken. Héichopléisend Biller, déi mat dëser Method kritt goufen, ginn Schlësseldetailer iwwer wéi d'Drogen an eng verbindlech Tasche um Protein hänken a bidden Hiweiser un wéi hiren Design verbessert ka ginn.

D'Etude konzentréiert sech op eng spezifesch Klass vun Drogen, déi benotzt gi fir Iwwelzegkeet ze managen, iwelzeg, an Reizdarmsyndrom, setrons genannt. Setrons ginn allgemeng gutt toleréiert, awer e puer Kriibspatienten äntweren hinnen net, erkläert Studie Lead Sudha Chakrapani, Dokteraarbecht, Associé Professer fir Physiologie a Biophysik an der Case Western Reserve University School of Medicine.

"Kriibspatienten, déi spéider an hire Behandlungspläng iwelzeg hunn- verspéiten Erbrechung- tendéieren net op Setronen ze reagéieren, "Chakrapani sot." Et gëtt e konstante Bedierfnes fir besser Medikamenter. "D'Drogenverbesserung gouf gestoppt duerch e Mangel u Modeller déi genau weisen wéi Drogen wéi Setronen un hiren Zilprotein am Kierper hänken-; de Serotonin (3) Rezeptor. Ouni e präzise Modell, Drogenentwéckler konnten net genau verstoe wéi eng Elementer vun Setron-Rezeptor Interaktiounen déi wichtegst sinn, a wéi se se verbesseren.

Déi nei Studie liwwert déi héchst Opléisung Biller bis elo vun engem Setron, dee sech an der bindender Tasche vun engem Serotonin (3) Rezeptor setzt. Fuerscher hunn d'Rezeptor-Medikament Interaktiounen verfollegt, op manner wéi eng Milliardste vun engem Meter-; mat engem Kryo-Elektronmikroskop. Cryo-Elektronmikroskopie (Cryo-EM) ass nëmme kierzlech verfügbar fir kleng Proteinziler a war de Fokus vum 2017 Nobelpräis an der Chimie.

Cryo-EM Biller weisen datt Setronen déiselwecht Uschlossplaz benotzen wéi den natierleche Bindungspartner vum Rezeptor am Kierper, Serotonin, awer huelt eng liicht anescht "Pose" déi d'Rezeptorform liicht ännert. D'Ënnerscheeder hunn d'Fuerscher gehollef e méi präzise Modell ze bauen wéi Setronen op molekulareem Niveau schaffen.

Said Sandip Basak, Co-Éischt Auteur um Pabeier:

An der Vergaangenheet, mir haten net d'Vertraue fir d'Droge a senger bindender Tasche ze modelléieren. Elo kënne mir dat genau maachen. Mir kënnen och d'Droge kucken an der Täsch bewegen mat Hëllef vu Molekulare Dynamik Simulatiounen. "

De Chakrapani huet mat Kollegen um Mount Sinai zesummegeschafft fir déi stabilst Interaktiounen tëscht Setronen a Serotoninrezeptoren z'identifizéieren. D'Team huet gekuckt wéi d'Setronen gedréit an an der Täsch gedréint hunn, Schlësselportiounen vum Medikament an dem Rezeptor opzeweisen déi fir eng enk Verbindung erfuerderlech sinn. Si hunn dann d'Schlësselportiounen mutéiert, déi d'Setrons Affinitéit fir d'Serotonin Rezeptoren eliminéiert hunn. Zesummen, d'Experimenter hunn gehollef z'entdecken wéi eng Portiounen Setrons a Serotoninrezeptoren déi wichtegst sinn, a vläicht villverspriechendst fir therapeutesch ze verbesseren.

"D'Bindungstas identifizéieren an déi wichtegst Interaktiounen, an d'Orientéierung vum Medikament an der bindender Täsch, leet d'Fundament fir d'Drogen ze designen déi méi effizient ginn, ", seet d'Yvonne Gicheru, deen e Co-Éischt Auteur um Pabeier ass.

Déi héichopléisend Biller goufen op engem Titan Krios Kryo-Elektronmikroskop an Zesummenaarbecht mat Kollegen op der Stanford University gesammelt. D'Installatioun vum éischten Titan Krios Mikroskop um Cryo-EM Core hei am Case Western Reserve ass just fäerdeg an ass elo ee vun zwee operationelle Mikroskope am Nordoste vun Ohio.

D'Etude kënnt op d'Schwänz vun zwee aneren aus dem Chakrapani Laboratoire-; béid verëffentlecht am vergaangene Joer. Déi éischt, och an Natur Kommunikatioun , huet déi voll Längt Serotonin Rezeptor Struktur fir d'éischte Kéier opgedeckt. D'Daten hunn e Fundament fir eng spéider Natur Verëffentlechung déi genau gewisen huet wéi Serotonin säi Rezeptor kierperlech aktivéiert. Als nächst, Chakrapani plangt a spezifesch molekulare Interaktiounen tëscht neie Setron Medikamentmolekülen a Serotonin Rezeptoren ze verdéiwen.

• Fréi Belaaschtung fir Hausdéieren kann zu enger robuste Immunsystementwécklung féieren
• Mikrobiell Verbindung fonnt am Puppelchen Darm erhéicht Allergie,