PLoS ONE: Invloed van PSCA Variatie op maagzweer Susceptibility

Abstract

maagzweer is een van de meest voorkomende gastro-intestinale stoornissen met complexe etiologie. Onlangs voerden we het genoom wijde associatie studie voor darmzweren en geïdentificeerd ziektegevoeligheid variaties op twee genetische loci die overeenkomen met de prostaat stamcel antigen
( PSCA
) gen en de ABO bloed groep Victoire ( ABO
) gen. Hier hebben we de associatie van deze variaties met een maagzweer in twee Japanse case-control sample sets, een totaal van 4291 maagzweren gevallen en 22.665 controles. Als resultaat werd een C-allel van rs2294008 op PSCA
verhoogd risico van maagzweren met odds ratio (OR) van 1,13 ( P
waarde van 5,85 x 10 ^{-7 ) in een additief model. Aan de andere kant, SNP rs505922 op ABO
tentoongesteld inconsistent resultaat tussen twee cohorten. Onze bevinding impliceert aanwezigheid van de gemeenschappelijke genetische variant in de pathogenese van maag en duodenale ulcera}

Visum:. Tanikawa C, Matsuo K, Kubo M, Takahashi A, Ito H, Tanaka H, ​​et al. (2013) Impact van de PSCA
Variatie op maagzweer Gevoeligheid. PLoS ONE 8 (5): e63698. doi: 10.1371 /journal.pone.0063698

Editor: Giuseppe Novelli, Tor Vergata Universiteit van Rome, Italië |

Ontvangen: 12 november 2012; Aanvaard: 7 april 2013; Gepubliceerd: 21 mei 2013 |

Copyright: © 2013 Tanikawa et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. De Aichi een deel van de studie werd ondersteund door een subsidie-in-steun van het Ministerie van Onderwijs, Cultuur, Sport, Wetenschap en Technologie van Japan [prioritaire gebieden of Cancer (nr 17015018) en Innovative Areas (No. 221S0001)] en van het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en werkt van Japan [H24-3-G002 en H23-Application (kanker) -G002]. De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

maagzweer is de meest voorkomende ziekte van het maagdarmkanaal met symptomen van misselijkheid, braken en buikpijn, en veroorzaakt soms bloeden en perforatie met acute peritonitis. Prevalentie van maagzweren is 10-15% in de Japanse en 4-10% bij blanken [1] - [3]. Ongeveer 70% van maagzweer patiënten en 90% van ulcus duodeni patiënten geassocieerd met H. pylori
infectie [4]. Sinds uitroeiing van H. pylori
van antibiotica in combinatie met proton pomp remmer effectief kan genezen maagzweer [5], H. pylori
wordt aangetoond dat de belangrijkste oorzaak van maagzweer zijn. Hoewel bijna 50% van de personen op aarde zijn geïnfecteerd met H. pylori,
de meesten van hen blijven asymptomatisch aangeeft dat de klinische uitkomst na de H. pylori
infectie varieert aanzienlijk tussen individuen. Deze inter-individuele verschillen worden beïnvloed door diverse factoren, waaronder bacteriën subtypes, gastheer respons, en hun interactie. Darmzweren bevorderen gen A
( Dupa
) in H. pylori
werd aangegeven induceren interleukine (IL) -8 die het risico op darmzweren en vermindert het risico op maagkanker [6], [7]. Steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) en roken zijn bekende risicofactoren voor maagzweer [8], [9]. Naast deze bacteriële en omgevingsfactoren, had gastheer genetische factoren geïmpliceerd paar rollen in het risico van maagzweer hebben. Proband-wise concordantie van maagzweer in eeneiige tweelingen was zo hoog als 23,6%, terwijl dat er in twee-eiige tweelingen was 14,8%. Verschillende kandidaat-gen benadering bleek de mogelijke associatie van genetische variaties in de IL-6
, IL-8
, IL-10 | [10], TNF
, LTA
[11], en COX1
[12] met een maagzweer risico.

In onze vorige genoomwijde associatie studie (GWAS) van darmzweren gebruik een totaal van 7.035 gevallen en 25.323 controles, we gewezen op de significante associatie van genetische variaties op PSCA
( prostaat stamcel antigen
) en de ABO
bloedgroep met duodenale zweer [13]. Het C allel van rs2294008 op PSCA
verhoogde het risico van darmzweren (odds ratio (OR) van 1,84 met P
waarde van 3,92 × 10 ^{-33) in een recessief model terwijl daalde het risico op maagkanker (OR van 0,79 met P
waarde van 6,79 x 10 -12) zoals eerder beschreven [14]. Onze functionele analyses bleek dat de T allel van SNP rs2294008 creëert een stroomopwaartse translatie-initiatiecodon en voeg het signaal peptidesequenties aan het N-terminale deel, wat resulteert in verandering van de subcellulaire lokalisatie van eiwitten cytoplasma celoppervlak. SNP rs505922 op ABO
werd ook geassocieerd met darmzweren in een recessief model (OR van 1,32 met P
waarde van 1,15 × 10 -10). Aangezien H.
pylori infectie en niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen induceren gastroduodenale slijmvlies schade die maag- en darmzweren zou veroorzaken, onderzochten wij de rol van varianten in de PSCA Kopen en ABO
genen maagzweer risico onder de Japanse bevolking.}

Resultaten

Een totaal van 4291 maagzweren gevallen en 22.665 controles zonder het verleden van darmzweren of continue NSAID inname werden gerekruteerd uit de BioBank Japan en de Aichi Cancer Center (tabel 1). Vervolgens hebben we gegenotypeerd SNP rs2294008 en rs505922 in twee case-control sample sets en onderzocht het verband met een maagzweer in drie genetische modellen (additief, recessief en dominant model) (tabel 2). De statistische kracht van deze studie te verhogen, gebruikten we patiënten met een van 22 ziekten controlemonsters. Daarom onderzochten we het effect van verstorende ziekten mengsel controlemonsters gebruikt in deze analyse. SNP rs2294008 en rs505922 geen significante associatie tussen case-mix controles (n = 19.884) en gezonde vrijwilligers (n = 2.781) (Tabel S1) niet laten zien. Bovendien heeft zowel SNPs niet de aanzienlijke afwijking van HWE (Hardy-Weinberg-evenwicht) in elke groep ziektesymptomen. Daarom ziekte mix controles lijken niet grotendeels invloed is bij gevolg in onze analyse.

De resultaten van vereniging analyses bleek dat maagzweer patiënten een hogere frequentie van C allel op rs2294008 dan de controlegroep op beide sets (39,7 % versus 36,9% en 40,1% versus 37,0%, respectievelijk). Een meta-analyse van de twee studies toonde de significante associatie van rs2294008 in een additief model met geen bewijs van heterogeniteit (P = 5,85 × 10 ^{-7 met de OR van 1,13), hoewel de vereniging was niet statistisch significant tussen Aichi Cancer Center cohort waarschijnlijk te wijten aan kleinere steekproefomvang. Risico-allelen (C allel op rs2294008) in de twee sample sets waren consistent tussen darmzweren en maagzweer, met vermelding van de rol van de PSCA
variatie als gemeenschappelijke genetische factoren voor een maagzweer. Echter effect van dit verschil op maagzweren risico niet zo sterk als die darmzweren eerder beschreven [13].}

Aan de andere hand, SNP rs505922 leverden inconsistente resultaten van twee cohorten. Een T-allel van rs505922 verhoogd maagzweren risico in alle drie de genetische modellen in BioBank Japan cohort. Echter, maagzweer patiënten vertoonden lagere frequentie (53,5%) van een T allel dan de gezonde controles (55,1%) in de Aichi Cancer Center cohort. De aanvullende associatieanalyse essentieel om de rol te bepalen van ABO
variaties op maagzweren gevoeligheid.

Omdat genotypering hebben we gevonden van 1862 maagzweren gevallen en 17.482 controles door Illumina Human Hap610- geanalyseerd Quad GeneChip, voerden we hele genoom screening met behulp van deze sample set. Hoewel 62 SNPs vertoonde suggestieve associaties met P
waarden van minder dan 1 x 10 ^{-4 geen SNPs gewist genomische significante drempel (tabel S2 en figuur S1). Zo heeft onze sample set niet voldoende statistische power om maagzweer gevoeligheid loci door GWAS detecteren.}

We onderzochten ook de vereniging van de eerder gerapporteerde genen met een maagzweer (tabel 3). We hebben gekozen voor 32 SNPs op vijf gen loci die waren genotype door Illumina Human Hap610-Quad GeneChip. Dientengevolge twee loci op LTA Kopen en PTGS1
aangegeven suggestieve associatie (p = 1,64 x 10 ^{-3 en 0,0376), hoewel deze associaties waren niet statistisch significant na correctie Bonferroni's ( P Restaurant < 0,00156 = 0,05 /32). Waardoor verdere analyses zijn nodig om de rol van deze variaties op te helderen maagzweren.}

Discussie

De ontwikkeling van maagzweren wordt bepaald door de wisselwerking tussen maagzuursecretie en mucosale weerstand, maar hun ondergeschikte pathogenese is niet volledig opgehelderd. Maagslijmvlies, een gelatineachtig materiaal afgescheiden door maagslijmvlies cellen dient als een ongeroerde laag waardoor de diffusie van zuur en pepsine wordt verminderd. We hebben hier dat de variatie in de PSCA
gen was significant geassocieerd met een maagzweer. PSCA werd aanvankelijk geïdentificeerd als een tumorantigeen dat sterk tot expressie werd gebracht in prostaat-, blaas- en pancreaskanker weefsels [15], [16]. Omdat tumorcellen behandeld met anti-PSCA antilichaam een ​​groei onderdrukkend effect [17] vertoonde, [18], celoppervlak PSCA wordt beschouwd een belangrijke rol spelen in celproliferatie. Daarentegen werd neerwaartse regulatie van PSCA in maag- en slokdarmkanker weefsels ook gerapporteerd [19], [20]. Waardoor de rol van PSCA in carcinogenese is nog steeds controversieel [21]. Deze verschillende effecten van PSCA tussen verschillende kankertypes kan gedeeltelijk worden verklaard door het effect van genetische variatie. Individuen die het T allel op rs2294008 PSCA tot expressie eiwitten met een extra fragment van negen aminozuren aan het N-terminale deel [13]. Anderzijds, individuen die het C allel op rs2294008 expressie kortere PSCA-eiwit dat het signaalpeptide mist en wordt voorspeld in het cytoplasma gelokaliseerd worden zonder glycosylatie [22]. We vonden ook dat de cytosolische kortere PSCA-proteïne was gevoeliger voor proteasomale afbraak dan de lange PSCA eiwit op het celoppervlak. Aangezien-PSCA afgeleide peptiden werd gemeld dat een doelwit zijn van T-cel-immunotherapie voor gevorderde prostaatkanker [23], hoe korter PSCA-proteïne de activering van CD4-positieve en /of CD8-positieve T-cellen veroorzaken en vervolgens bevorderen epitheliale mucosale letsel [24]. Daarentegen zou de lange PSCA-proteïne op het celoppervlak mucosale reparatie door het versterken epitheelcelproliferatie vergemakkelijken. Bovendien T allel van SNP rs2294008 bleek geassocieerd met hogere mRNA en eiwitexpressie [25]. Zo is de impact van PSCA op maagzweren en carcinogenese zou kunnen worden geregeld door de PSCA
variatie.

H. pylori
speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling van gastritis, maagzweren en maagkanker, en het uitroeien van H. pylori
bleek herhaling van maagzweren [26] reduceren en voorkomen dat het ontstaan ​​van maagkanker [27]. Sinds verticale transmissie tijdens de kindertijd is de belangrijkste bron van de infectie, familiegeschiedenis van H. pylori
infectie of H. pylori
gerelateerde ziekten is een risicofactor voor H. pylori
infectie [28] - [30]. Daarnaast is recent verzamelde bewijsmateriaal bleek een aantal risicofactoren van maagkanker (T allel op rs2294008, bloedgroep A, verminderde maagzuur, inname van protonpompremmer /H _{2 blocker, en CagA
in H. pylori
[31]) of een maagzweer (C allel op rs2294008, bloedgroep O, NSAID inname, Dupa
in H. pylori
) [32 ]. Bovendien, CYP2C19
genotype was geassocieerd met de respons op verdrievoudigen anti- H. pylori
therapie waaronder protonpompremmer [33]. Echter, onze eerdere analyse bleek dat SNP rs2294008 en rs505922 niet geassocieerd met H. pylori
prevalentie [13]. Het nemen van de bovenstaande informatie in aanmerking genomen, zou de schatting van de ziekte van risico's en werkzaamheid van het geneesmiddel ons in staat om de juiste behandeling protocol voor de H te bepalen. pylori
dragers.}

Hier vonden we dat PSCA
variant was significant geassocieerd met een maagzweer. In onze eerdere analyse, heeft PSCA variatie niet associëren met H. pylori
prevalentie [13]. Aangezien H.
pylori infectie geassocieerd met vele ziekten zoals MALT lymfoom [34], idiopathische trombocytopenische purpura [35], atrofische gastritis [36] en NSAID-geïnduceerde maagzweer, is het interessant om het effect te evalueren PSCA
variatie op deze ziekten. We hopen dat onze bevindingen zou bijdragen tot de opheldering van de pathogenese van de ziekte, alsmede tot de oprichting van persoonlijke medische behandelingen in de toekomst.

Methods

Verklaring Ethiek

Dit onderzoeksproject werd goedgekeurd door de ethische commissies van de Universiteit van Tokyo, RIKEN, en Aichi Cancer Center. Alle deelnemers gaven schriftelijk toestemming zoals goedgekeurd door de ethische commissies van de Universiteit van Tokyo en Aichi Cancer Center.

Studie deelnemers

De demografische gegevens van de deelnemers aan het onderzoek zijn samengevat in Tabel 1. Een totaal van 3866 maagzweer patiënten en 20.791 maagzweer negatieve controles werden verkregen uit BioBank Japan, dat in 2003 werd gestart met de financiële steun van het ministerie van Onderwijs, Cultuur, Sport, Wetenschap en Technologie, Japan [37]. In de BioBank Japan Project, DNA en serum van patiënten met 47 ziekten werden verzameld door middel van samenwerkende netwerk van 66 ziekenhuizen in heel Japan. De lijst van deelnemende ziekenhuizen wordt getoond in de volgende website (http://biobankjp.org/plan/member_hospital.html). In totaal werden 425 maagzweren gevallen en 1874 gezonde controles werden verkregen uit de Aichi Cancer Center. De diagnose van maagzweren was gebaseerd op klinische, endoscopische en histologische kenmerken. Lijst van ziektevrije mengsel controlemonsters gebruikt in deze studie werd aangetoond in Tabel S1. We werden patiënten met een ulcus duodeni of maagkanker van zowel patiënten en controles. Deregulering van PSCA werd bij talrijke soorten maligniteiten zoals prostaat-, pancreas-, long-, blaas-, maag-, cholangiocarcinoom en slokdarmkanker [14] - [16], [20], [38], [39]. Daarnaast ABO
locus bleek eerder geassocieerd met verschillende ziekten, zoals myocardiaal infarct en pancreaskanker [40], [41]. Daarom uitgesloten we patiënten met deze ziekten van geval mix controles. Ook sloot de patiënten met continue NSAID inname.

SNP genotypering

Genotypering platforms die in deze studie zijn getoond in tabel 1. In totaal werden 1862 maagzweren gevallen en 20.791 maagzweer negatieve controlemonsters werd het genotype met Illumina Human Hap610-Quad of met Human Hap550v3. De overige monsters werden gegenotypeerd door de Invader testsysteem (Third Wave Technologies, Madison, WI), of Taqman assay.

Statistische analyse

De associatie van SNP rs2294008 en rs505922 met een maagzweer werd getest door chi-kwadraat test. De odds ratio's werden berekend door te kijken naar de beschermende allel als referentie-allel. De associatie van SNPs gegenotypeerd door Illumina Human Hap610-Quad met een maagzweer werd getest door multivariate logistische regressie-analyse na correctie voor leeftijd bij de aanwerving en geslacht met behulp van Plink [42]. Heterogeniteit tussen de twee fasen werd onderzocht door Cochran Q-test [43].

Ondersteunende informatie
Figuur S1.
Manhattan grafiek die het genoom-brede P-waarden van vereniging. De P-waarden werden verkregen door logistische regressieanalyse bij verstelling voor leeftijd en geslacht. De y-as geeft de -log10 P-waarden van 480.566 SNPs en hun chromosomale posities worden getoond op de x-as
doi:. 10.1371 /journal.pone.0063698.s001
(TIF)
Tabel S1 .
Genotype frequentie van twee SNPs in de ziekte mix controles
doi:. 10.1371 /journal.pone.0063698.s002
(docx)
tabel S2.
Het resultaat van associatie analyse van Maagzweer in GWAS
doi:. 10.1371 /journal.pone.0063698.s003
(docx)

Dankwoord

We willen graag aan alle patiënten en de leden van de Rotary Club van Osaka-Midosuji District 2660 Rotary International in Japan, die hun DNA voor dit werk gedoneerd bedanken. We danken ook Ayako Matsui en Hiroe Tagaya (de Universiteit van Tokyo) en de technische staf van het Laboratorium voor genotypering Development, Centrum voor Genomic Medicine, RIKEN voor hun technische ondersteuning.

• Clinical Trials voor maagzweer Disease
• PLoS ONE: De Verminderd Expressie van pro-angiogene groeifactoren en hun receptoren in de maag Zweren van Cirrotische Patients