Studie suggereert een rol voor de hypothalamus bij genetische gevoeligheid voor IBD

Onze resultaten impliceren een rol voor de hypothalamus in de genetische gevoeligheid voor IBD. Epidemiologische gegevens hebben eerder overlap aangetoond tussen IBD en stress en depressie, en nu hebben we genomics-gegevens gegenereerd om die associatie te ondersteunen. Onze resultaten suggereren dat de hypothalamus verder onderzoek rechtvaardigt in de context van IBD-pathogenese."

Struan Grant, doctoraat, senior auteur, directeur van het Centre for Spatial and Functional Genomics bij CHOP en de Daniel B. Burke Endowed Chair for Diabetes Research

IBD, waaronder zowel de ziekte van Crohn (CD) als colitis ulcerosa (UC), is voornamelijk een immuungemedieerde aandoening die wordt gekenmerkt door een ontregelde ontsteking van het maagdarmkanaal. Het ziekteverloop varieert van chronisch actief tot intermitterende of zeldzame opflakkeringen. Het is bekend dat meerdere genetische en omgevingsfactoren bijdragen aan de pathogenese van IBD, waaronder meer dan 230 loci voor de ziekte die zijn gemeld via GWAS-analyses. Veel van de genen die zich op deze loci bevinden, zijn betrokken bij routes die verband houden met het immuunsysteem en het microbioom.

Echter, er is ook steeds meer bewijs voor een klinische associatie van IBD met stress en depressie. Gezien de rol van de hypothalamus bij stressreacties en in de pathogenese van depressie, de onderzoekers besloten om de genetische rol van de hypothalamus bij IBD te onderzoeken.

Beginnen, de onderzoekers voerden genetische correlatieanalyses uit tussen IBD en depressie om de mate van genetische overeenkomst tussen de twee aandoeningen te beoordelen, het gebruik van openbaar beschikbare gegevens. Het onderzoeksteam gebruikte depressie als een proxy voor stress omdat er een beperkt aantal GWAS-inspanningen is gericht op een consistente definitie van stress, terwijl daarentegen de genetica van depressie is relatief goed bestudeerd, resulterend in een grote, relatief uniform oeuvre.

Elf auto-immuunziekten analyseren op correlaties met depressie, de onderzoekers ontdekten dat IBD de meest statistisch significante eigenschap was die positief gecorreleerd was met depressie, hoewel astma en multiple sclerose ook werden opgemerkt als sterk gecorreleerd.

Het onderzoeksteam voerde vervolgens verdere analyses uit om de correlatie tussen IBD en depressie te valideren. Eerst, ze maten de verrijking van IBD-geassocieerde genetische varianten in de 3D-genomische patronen in hypothalamische-achtige neuronen (HN's) en colonoïden van rectale biopsieën en vonden een zeer significante viervoudige toename van HN's en een zevenvoudige toename in de bekendere colonoïde instelling. De onderzoekers gebruikten vervolgens een geavanceerde "variant-naar-gen mapping"-benadering die is bedacht bij CHOP om te bepalen welke genen betrokken zijn bij de pathogenese van IBD bij deze verrijkte signalen. Vervolgens, het beoordelen van die betrokken genen, de onderzoekers zochten naar routes die mogelijk werden beïnvloed door IBD-geassocieerde genetische varianten.

Door deze variant-naar-gen mapping inspanning, de onderzoekers geïmpliceerd 25 genen in HNs voor het verlenen van risico voor IBD. Elf van die genen hebben bekende functies in de hersenen, in het bijzonder CREM, CNTF en RHOA, dat zijn genen die coderen voor de belangrijkste regulatoren van stress. Zeven van die genen waren ook betrokken bij de colonoïden. Op het gebied van trajecten, de onderzoekers observeerden een algehele verrijking voor hormonale signaalroutes, naast de verwachte verrijking in immuun- en microbioom-signaleringsroutes.

"We stellen voor dat sommige IBD-geassocieerde varianten de hypothalamus-hypofyse-bijnieras en stressreacties veranderen, die op hun beurt een rol kunnen spelen bij het predisponeren van patiënten voor deze ziekte en het verergeren van de presentatie ervan, " zei Grant. "Toekomstige studies zijn gerechtvaardigd om ons begrip van de rol van de hypothalamus bij het begin van IBD te verfijnen."

• Het menselijk immuunsysteem kan een sleutelrol spelen bij het vormgeven van de samenstelling van het microbioom
• Nieuwe therapeutische benadering biedt hoop voor de behandeling van psoriasis