TEAD1-eiwit lijkt een belangrijke regulator te zijn van tumormigratie bij glioblastoma

Een specifiek eiwit genaamd TEAD1 is een belangrijke regulator van tumormigratie bij glioblastoom, de meest voorkomende hersentumor bij volwassenen, en het deactiveren van dit eiwit kan voorkomen dat tumorcellen weg migreren van de belangrijkste tumormassa, volgens onderzoek uitgevoerd aan de Icahn School of Medicine op de berg Sinaï en gepubliceerd op 1 oktober in het tijdschrift Natuurcommunicatie . De gegevens die door deze studie zijn verzameld, kunnen helpen het slagingspercentage en de algehele overlevingstijd na een operatie te vergroten voor patiënten die lijden aan deze verwoestende vorm van tumor.

Glioblastoom heeft een sombere prognose, ondanks agressieve behandeling. Een van de belangrijkste redenen waarom glioblastoom niet kan worden genezen, is vanwege het ongebruikelijke vermogen van de tumor om snel te kruipen en zich door de hersenen van de patiënt te verspreiden, een eigenschap die 'migratie' of 'infiltratie' wordt genoemd. Hoewel veel chemotherapiemedicijnen kunnen voorkomen dat tumorcellen zich vermenigvuldigen, behandelingsopties om te voorkomen dat tumorcellen migreren, bestaan ​​nog niet. De diffuus infiltratieve aard van glioblastoomtumorgroei is een uitdaging voor chirurgische therapie omdat infiltratieve cellen zich onvermijdelijk uitstrekken tot voorbij de marge van schijnbaar niet-tumorachtig weefsel rond een tumormassa die operatief is verwijderd. Omdat de intrinsieke biologie van deze cellen slecht wordt begrepen en hun beweging zo verwoestend is, er is dringend behoefte aan een beter begrip van het migratieproces.

Eerder onderzoek heeft verschillende transcriptiefactoren (speciale soorten eiwitten die direct aan DNA binden op specifieke plaatsen langs het genoom om bepaalde genen te activeren of uit te schakelen) betrokken bij de regulatie van de groei en migratie van glioblastoomtumoren, maar de meeste van deze studies werden gedaan in een petrischaal. De omgeving van tumorcellen in een schaaltje is heel anders dan die in de zieke hersenen van de patiënt. In een gerecht, cellen worden kunstmatig gestimuleerd om te groeien en te delen, wat een impact heeft op hun beweging en activiteit. Aanvullend, cellen in een schaal missen de eigenlijke structurele elementen die aanwezig zijn in de hersenen waarlangs tumorcellen migreren.

"Onze studie is een van de eerste die glioblastoomcellen van menselijke patiënten direct na de operatie uit de tumor haalt en de meest agressieve tumorsubklonen isoleert - de glioomstamcellen - om specifiek de machinerie te karakteriseren die verantwoordelijk is voor tumormigratie, " zei Nadejda Tsankova, MD, doctoraat, Universitair hoofddocent Pathologie en Neurowetenschappen aan de Icahn School of Medicine op de berg Sinaï en senior auteur van het artikel. "We ontdekten dat de transcriptiefactor TEAD1 de activiteit aanstuurt van genen die verantwoordelijk zijn voor tumormigratie en, bijzonder, ons onderzoek impliceert dat het AQP4-gen een van TEAD1's directe pro-migratiepartners is."

Het team karakteriseerde eerst het epigenetische landschap (de machinerie die verantwoordelijk is voor het in- en uitschakelen van genen) van agressieve glioblastomacellen en ontdekte een handtekening waarvan de voetafdrukken specifiek betrekking hebben op tumormigratie. Na het identificeren van TEAD1 als de meest verrijkte voetafdruk in deze migratiesignatuur, onderzoekers gebruikten de technologie voor het bewerken van genen die bekend staat als CRISPR om TEAD1 uit tumorcellen te verwijderen. Toen TEAD1 afwezig was, cellen verloren hun vermogen om te migreren, zowel in vitro (in een petrischaaltje) als in vivo (in de hersenen), en hun migrerende genen werden inactief. Toen ze TEAD1 weer toevoegden, migratiemogelijkheden werden gedeeltelijk hersteld.

Jessica Tomé Garcia, doctoraat, Senior postdoctoraal onderzoeker in het Tsankova Research Laboratory op de berg Sinaï en leidend experimenteel onderzoeker van dit project, testte vervolgens verschillende potentiële plaatsen op het genoom waar TEAD1 mogelijk bindt om migratie te signaleren. Een onverwachte plaats van binding was bij het gen dat codeert voor het AQP4-eiwit, die verantwoordelijk is voor het regelen van de waterbeweging waardoor cellen hun vorm kunnen veranderen als ze door de hersenen dringen. Het team ontdekte dat tumorcellen zonder TEAD1-activiteit (degenen die niet langer konden migreren) het AQP4-gen uitschakelden. Echter, als cellen werden voorzien van AQP4, ofwel door ze TEAD1 te geven of door ze rechtstreeks AQP4 te geven, ze begonnen weer te migreren.

"Onze onderzoeksgegevens leveren overtuigend bewijs dat TEAD1-signalen via AQP4 tumormigratie bevorderen en bovendien, dat als we de activiteit van TEAD1 kunnen remmen, we kunnen mogelijk voorkomen dat tumorcellen weg migreren van de belangrijkste tumormassa, " zei Dr. Tsankova. "Deze nieuwe informatie heeft belangrijke implicaties voor de behandeling van hersentumoren, mogelijk het succespercentage van het verwijderen van de hele tumor tijdens de operatie verhogen of op zijn minst de tijd verlengen die nodig is voordat de tumor terugkomt."

Het onderzoeksteam van Dr. Tsankova test actief TEAD1-remmers om te zien of ze de migratie van tumorcellen in een schaal of in proefdieren stoppen. met de hoop dat op een dag in de nabije toekomst, ze zullen nieuwe anti-migratiebehandelingen kunnen aanbieden voor patiënten met infiltratieve hersentumoren.​

• Fase 3 ECHELON-2 klinische studie ter evaluatie van ADCETRIS plus CHP voldoet aan het primaire eindpunt
• Auto-FMT veilig bevonden,