Studie identifiserer to mulige mål for å stoppe leverskade i NASH

Så mye som 12 prosent av voksne i USA lever med alkoholfri steatohepatitt (NASH), en aggressiv tilstand som kan føre til skrumplever eller leverkreft. Etter å ha identifisert en molekylær vei som lar NASH utvikle seg til levercelledød, University of California San Diego School of Medicine forskere var i stand til å stoppe ytterligere leverskade i musemodeller med NASH.

Vi vet at fettlever forårsaker betennelse og arrdannelse i organet, og at det utvikler seg til skrumplever, leverkreft og leversvikt. Det som aldri har vært klart er utløseren som tillater overgangen fra kronisk betennelse til celledød. Vi ser nå at det er en lineær progresjon til leversvikt, og vi fant en måte å stoppe det på hos mus. "

Alan Saltiel, PhD, seniorforfatter, direktør for UC San Diego Institute for Diabetes and Metabolic Health

Byttet, rapporterer forskere i februar 7, 2020 online utgave av Vitenskap , kommer fra undertrykkelse av enzymet AMPK, en av hovedregulatorene for energiforbruk, og økningen i aktiviteten til caspase-6, et enzym involvert i apoptose eller programmert celledød.

Når AMPK -aktiviteten er lav, en celles evne til å brenne kalorier reduseres, resulterer i fettlagring. Teamet matet mus med et fettrikt kosthold og skrudde av AMPK, forventer at deres fettlevertilstand vil forverres, men det gjorde det ikke. Derimot, progresjon til NASH og leversvikt gjorde.

"Vi ble overrasket over å se at manipulering av AMPK ikke dramatisk regulerte stoffskiftet slik vi antok at det ville, men det syntes snarere å regulere noe i overgang fra fettlever til NASH og fra NASH til hepatocellulær celledød, "sa Saltiel." I dette tilfellet, AMPK fungerte som en sensor, holde celledød i sjakk. Når AMPK -aktiviteten gikk tapt, celledød gikk ukontrollert. Det viser seg at AMPK blokkerer aktiviteten til caspase-6, så når AMPK -aktiviteten synker, caspase-6 slippes løs, fungerer som et dødssignal for leverceller. "

Bevæpnet med denne nye forståelsen av rollene til AMPK og caspase-6, teamet brukte en AMPK -aktivator, redusert caspase-6-aktivitet. Selv om denne handlingen ikke stoppet fettlever, det stoppet utviklingen fra fettlever til NASH og påfølgende levercelledød. Det samme resultatet oppstod da teamet brukte en caspase-6-hemmer.

"Caspase-6 ble forhøyet i både musemodeller og i prøver fra menneskelige pasienter som har NASH, "sa Saltiel." Vår studie identifiserer to mulige mål for å sette bremsene på ytterligere leverskade. Både AMPK-aktivatorer og caspase-6-hemmere forhindret molekylærveien som førte til vedvarende levercelledød. "

Teamet utvikler nå caspase-6-hemmere for videre testing.

Menneskelige pasientprøver ble levert av Rohit Loomba, MD, professor i medisin i avdeling for gastroenterologi og direktør for NAFLD Research Center ved UC San Diego, som hjelper til med å forme nye terapier for behandling av NASH.

NASH refererer til en sykdom som forårsaker betennelse og arrdannelse i leveren. Over tid, dette kan resultere i permanent herding av levervevet, det siste stadiet av leversykdom kjent som skrumplever. På det tidspunktet cirrhose utvikler seg, leveren sliter med å utføre normale funksjoner, som kan forårsake alvorlig sykdom og død. Selv om den ligner alkoholisk leversykdom, NASH forekommer hos mennesker som drikker lite eller ingen alkohol.

Liver Center ved UC San Diego Health er regionens leder innen behandling av akutte og kroniske leversykdommer. Teamet, inkludert Loomba, spesialiserer seg på behandling av mennesker som lever med NASH.

• Fluemodell kan bidra til å legge grunnlaget for nye terapier for å bekjempe vanskelig patogen
• Cedars-Sinai-forskere for å studere fettets rolle i å fremme kreft som sprer seg til leveren