Høyoppløselige bilder gir ledetråder for å forbedre utformingen av legemidler mot kvalme

En ny studie ved bruk av en spesiell type elektronmikroskop ved bruk av prøver avkjølt til ekstremt kalde temperaturer gir kritisk informasjon for legemiddelutviklere som ønsker å redusere kvalme og oppkast av bivirkninger av kreftbehandlinger. Publisert i Naturkommunikasjon , studien gir et innblikk i hvordan mye brukte kvalmehemmende legemidler fester seg til målproteinet i mage-tarmkanalen. Høyoppløselige bilder oppnådd ved denne metoden gir viktige detaljer om hvordan stoffene fester seg til en bindingslomme på proteinet og gir ledetråder til hvordan deres design kan forbedres.

Studien fokuserte på en bestemt klasse med legemidler som brukes til å håndtere kvalme, oppkast, og irritabel tarmsyndrom, kalles setroner. Setroner tolereres generelt godt, men noen kreftpasienter reagerer ikke på dem, forklarte studieleder Sudha Chakrapani, PhD, førsteamanuensis i fysiologi og biofysikk ved Case Western Reserve University School of Medicine.

"Kreftpasienter som har oppkast senere i behandlingsplanene- forsinket oppkast- har ikke en tendens til å svare på setroner, "Chakrapani sa." Det er et konstant behov for bedre medisiner. "Narkotikaforbedring har blitt stoppet av mangel på modeller som viser nøyaktig hvordan legemidler som setroner fester seg til målproteinet i kroppen-; serotonin (3) reseptoren. Uten en presis modell, legemiddelutviklere har ikke klart å forstå nøyaktig hvilke elementer i setron-reseptorinteraksjoner som er viktigst, og hvordan du kan forbedre dem.

Den nye studien gir de høyest oppløste bildene til dags dato av en setron som setter seg inne i bindelommen til en serotonin (3) reseptor. Forskere sporet reseptor-legemiddelinteraksjoner, til mindre enn en milliarddel av en meter-; ved hjelp av et kryo-elektronmikroskop. Cryo-elektronmikroskopi (cryo-EM) har først nylig blitt tilgjengelig for små proteinmål og var i fokus for Nobelprisen 2017 i kjemi.

Cryo-EM-bilder avslørte at setroner bruker det samme festestedet som reseptorens naturlige bindingspartner i kroppen, serotonin, men ta en litt annen "pose" som endrer reseptorformen litt. Forskjellene hjalp forskerne med å bygge en mer presis modell av hvordan setroner fungerer på molekylært nivå.

Sa Sandip Basak, medforfatter av artikkelen:

I fortiden, Vi hadde ikke tillit til å modellere stoffet i bindelommen. Nå kan vi akkurat gjøre det. Vi kan også se stoffet bevege seg i lommen ved hjelp av molekylær dynamikk simuleringer. "

Chakrapani samarbeidet med kolleger ved Sinai -fjellet for å identifisere de mest stabile interaksjonene mellom setroner og serotoninreseptorer. Teamet så på når setroner sno seg og snudde i lommen, avslører viktige deler av stoffet og reseptoren som er nødvendige for en tett tilkobling. De muterte deretter nøkkeldelene, som eliminerte setrons affinitet for serotoninreseptorene. Sammen, eksperimentene bidro til å avsløre hvilke deler av setroner og serotoninreseptorer som er viktigst, og kan være mest lovende å forbedre terapeutisk.

"Identifisere bindingslommen og interaksjonene som er viktigst, og legemidlets orientering i bindelommen, legger grunnlaget for å designe medisiner som skal bli mer effektive, "sa Yvonne Gicheru, som er en førsteforfatter på papiret.

Høyoppløselige bilder ble samlet på et Titan Krios kryo-elektronmikroskop i samarbeid med kolleger ved Stanford University. Installasjonen av det første Titan Krios-mikroskopet ved cryo-EM Core her på Case Western Reserve er nettopp fullført og er nå et av to operative mikroskoper i Nordøst-Ohio.

Studien kommer på halen til to andre fra Chakrapani-laboratoriet-; begge publisert det siste året. Den første, også i Naturkommunikasjon , avslørte serotoninreseptorstrukturen i full lengde for første gang. Dataene ga grunnlag for en etterfølgende Natur publikasjon som viste nøyaktig hvordan serotonin fysisk aktiverer reseptoren. Neste, Chakrapani planlegger å fordype seg i spesifikke molekylære interaksjoner mellom nye setronmedisiner og serotoninreseptorer.

• Tidlig eksponering for husdyr kan føre til robust utvikling av immunsystemet
• Mikrobiell forbindelse funnet i spedbarnstarm øker allergi,