Kirurgisk reseksjon bør tas i betraktning ved behandling av små mage gastrointestinal stromal tumor

Kirurgisk reseksjon bør tas i betraktning ved behandling av små mage gastrointestinal stromal tumor
Abstract
Bakgrunn
National Comprehensive Cancer Network (NCCN) anbefaler konservativ oppfølging for mage gastrointestinal stromal tumor (GIST) mindre enn 2 cm. Hensikten med denne studien var å undersøke de kliniske og patologiske trekk ved små mage GIST, re-evaluere risikopotensial, og diskutere behandling strategi små mage GIST.
Metoder
I denne retrospektive studien, 63 tilfeller av små mage GIST (mindre enn 2 cm) ble resected kirurgisk fra mai 2010 til mars 2013 i vår avdeling. Clinicopathological faktorer ble samlet inn og den maligne potensial av små gastrisk GIST ble analysert.
Resultater
mitotisk indeks av 14 av 63 tilfeller (22,22%) oversteg 5. malignitetspotensiale av små gastrisk GIST var relatert til tumor plassering (P
= 0,0218). Den mitotisk indeks over 4 av 8 GIST (50%) som ligger i mage Cardia skredet 5, 8 28 GIST (28,57%) som ligger i mage fundus skredet fem, og bare to av 27 GIST (7,41%) som ligger i gastric kroppen skredet 5. Vi har også oppdaget en god konsistens mellom mitotisk indeks og Ki-67 uttrykk for små mage GIST.
Konklusjoner
gastric GIST mindre enn 2 cm har også malignt potensial. Derfor anbefalte vi kirurgisk fjerning av alle små mage GIST gang diagnostisert.
Nøkkelord
Gastric gastrointestinal stromal tumor Ondartet potensial mitotisk indeks genmutasjon Bakgrunn
gastrointestinal stromal tumor (GIST) er den vanligste mesenkymale tumor i mage skrift og utgjør 1% til 2% av alle gastrointestinale maligniteter [1]. De er ansett for å være avledet fra den interstitielle celler av Cajal, pacemakeren celler i mage-tarmkanalen [2]. Dette har blitt etablert ved immunhistokjemisk farging av GIST for CD117, CD34, glatt muskel aktin, desmin og S-100 [3]. I 1998 Hirota et al
. rapportert at GIST er forbundet med gain-of-funksjon mutasjoner i KIT
proto-onkogen [2]. Histologisk fleste GIST skjerm spindel cellemorfologi (70%), mens et mindretall er av epithelioid (20%) eller blandede fenotyper (10%) [4]. GIST kan forekomme hvor som helst i hele mage-tarmkanalen og er sett oftest i magesekken (40 til 70%), tynntarm (20 til 40%), og tykktarm og rektum (5 til 15%) [5]. Sjeldne tilfeller er rapportert i spiserøret, vedlegg, større omentum, og galleblæren [6]. Pasienter med gastrisk GIST kan være helt eller asymptomatisk til stede med magesmerter, dyspepsi, anoreksi, blødning, hindring eller tjæreaktig avføring [7].
Ifølge NCCN retningslinje [8], gastrisk GIST mindre enn 2 cm og med en mitotisk indeks (antall mitoser per 50 HPF (høy effekt felt)) mindre enn fem ble vurdert som svært lav risiko. Dermed kirurgiske inngrep med negative marginer er behandling av valget for primær, lokaliserte mage GIST større enn 2 cm, mens konservative oppfølging er foreslått for lesjoner mindre enn 2 cm [9-11]. Imidlertid er det antatt at alle GIST har malignitetspotensiale [12], inkludert små gastrisk GIST (mindre enn 2 cm). Til dags dato, er lite kjent om det naturlige forløpet av små mage GIST, og ingen litteratur har rapportert mitotisk indeks og genmutasjon spekter av små mage GIST.
Gitt denne situasjonen, antar vi at behandlingen prinsippet av mage GIST mindre enn 2 cm bør revurderes. I denne studien har vi retrospektivt analysert kliniske og patologiske data fra 63 pasienter med mage GIST mindre enn 2 cm. Målet med denne studien var å revurdere risikopotensialet og vurdere behandling prinsippet om liten mage GIST.
Metoder
Pasienter
Denne studien ble utført i Xijing Hospital of Digestive Diseases tilsluttet den fjerde Military Medical Universitet. Fra mai 2010 til mars 2013, totalt 63 pasienter som ble mistenkt for å ha en liten mage GIST (maks diameter ≤2 cm) som et resultat av undersøkelse av endoskopisk ultralyd (EUS) og forbedrede mage computertomografi (CT) ble innrullert i den foreliggende undersøkelsen. Kirurgisk reseksjon ble utført av kirurger som har spesialisert seg på mage kirurgi i vår avdeling. Denne studien ble godkjent av etikkomiteen av Xijing sykehus og skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle pasienter før operasjon.
Pathology
Alle prøvene ble fiksert i 10% nøytral formalin umiddelbart etter reseksjon og embedded rutinemessig for histologisk undersøkelse i patologi avdeling i Xijing Hospital. Immunhistokjemi ble utført på 3-mikrometer seksjoner etter produsentens instruksjoner og følgende antistoffer: CD117 (polyklonale, 1: 200; DAKO, Hamburg, Tyskland), CD34 (klon QBEnd10, 1: 200; Immunotech, Hamburg, Tyskland), Oppdaget på GIST-en (monoklonalt DOG-1, 1: 200; Novocastra, Newcastle, UK), Ki67 (klone MIB1, 1: 150, DAKO). Histologisk type (spindel, epithelioid, blandet) og mitotisk indeks ble også oppdaget av hematoxylin og eosin flekken.
Gene mutasjonsdeteksjon
DNA av GIST vev ble isolert ved hjelp av en QIAmp DNA FFPE Tissue kit i henhold til produsentens instruksjoner (Qiagen , Hilden, Tyskland). Polymerase kjedereaksjon (PCR) ble brukt til å forsterke KIT
eksoner 9, 11, 13 og 17 og PDGFRA
eksoner 12 og 18. PCR reaksjonen ble utført ved hjelp av en Taq PCR Master Mix i henhold til produsentens instruksjoner (Qiagen, Hilden, Tyskland). Mutasjoner ble bekreftet ved å sammenligne sekvenseringsresultatene med gensekvenser i NCBI Genbank. Primere som brukes i PCR ble oppført som følger: KIT
ekson 9 fremover: TCCTAGAGTAGTAAGCCAGGGCTT, KIT
ekson 9 omvendt: TGGTAGACAGAGCCTAAACATCC, KIT
ekson 11 fremover: CCAGAGTGCTCTATAGACTG, KIT
ekson 11 omvendt: AGCCCCTGTTTCATACTGAC, KIT
ekson 13 fremover: GACATCAGTTTGTCAGTTG, KIT
ekson 13 omvendt: GCAAGAGAGAACAACAG,
KIT ekson 17 fremover: GTGAACATCATTCAAGGCG, KIT
ekson 17 omvendt: TTACATTATGAAAGTCACAGG, PDGFRA
ekson 12 fremover: TCCAGTCACTGTCCTGCTTC, PDGFRA
ekson 12 omvendt: GCAAGGGAAAAGGGAGTCTT, PDGFRA
ekson 18 fremover: ACCATGGATCAGCCAGTCTT, PDGFRA
ekson 18 omvendt. TGAAGGAGGATGAGCCTGACC
Statistisk analyse
data ble behandlet ved hjelp av SPSS 16.0 for Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Numeriske variabler ble uttrykt som gjennomsnitt ± SD, med mindre annet er angitt. Diskrete variabler ble analysert ved hjelp av Chi-kvadrat test eller Fishers eksakte test. Konsistensen av den mitotiske indeksen og den Ki-67 ble analysert ved hjelp av McNemar test og Kappa-testen. P
verdier ble ansett for å være statistisk signifikante på 5% nivå.
Resultater
Pasient og tumor egenskaper
Kliniske og patologisk kjennetegn ved pasientene og svulster er oppsummert i tabell 1. Sixty-tre pasienter som oppfyller kriteriene for diagnostisering av EUS-mistenkt små mage GIST ble registrert, og omfattet 39 menn og 24 kvinner. Gjennomsnittsalderen var 62.44 ± 9.76 år (: fra 39 til 89 år). Omtrent 73,02% av pasientene var symptomatisk. Presenterer symptomer inkluderte magesmerter (28,57%), blødning (7,94%), og ubehag i magen (36.51%). På grunnlag av den EUS, patologi og operativ rapport ble 8 tumorer lokalisert i den cardia, 28 tumorer i fundus ventriculi og 27 svulster i mave kroppen. Omtrent 22,22% av pasientene hadde mer enn 5 mitotiske figurer per 50 HPF, og 22,22% av pasientene hadde en positiv Ki-67 flekk (mer enn 5%). I alt 61 av de 63 tilfellene studert (96,83%) farget positivt for CD117, 61 av de 63 tilfellene (96,83%) farget positivt for DOG-en, og 62 av de 63 tilfellene (98,41%) farget positive for CD34. Molekylær analyse avslørte KIT
ekson 11 mutasjon i 47 tilfeller, KIT
ekson 9 mutasjon i 3 tilfeller, KIT
ekson 13 mutasjon i ett tilfelle, KIT
ekson 17 mutasjon i ett tilfelle, PDGFRA
ekson 18 mutasjon i ett tilfelle, og villtype i 10 cases.Table 1 Kliniske og patologisk trekk ved små mage gastrointestinal stromal tumor (GIST)
Kjennetegn Book Cases (n = 63)

Age
62,44 ± 9,76
Sex
Mann fra 39
Kvinne
24
Tumor plassering
Cardia
8
Gastric fundus
28
Gastric kropps
27
Kliniske symptomer
Pain
18
Bleeding
5
Ubehag
23
Asymptomatic
17
mitotisk indeks
≤5
49
> 5
14
Ki-67
≤5
49
> 5
14
CD117
Positive
61
Negativ
2
DOG-en
Positive
61
Negativ
2
CD34
Positive
62
Negativ
1 genmutasjon
KIT
ekson 11
47
KIT
ekson 9
3
KIT
ekson 13
1
KIT
ekson 17
1 PDGFRA
ekson 12
0
PDGFRA
ekson 18
1 Wild typen
10
forholdet mellom mitotisk aktivitet og kliniske trekk
korrelasjonene av mitotisk aktivitet og kliniske egenskaper er oppsummert i tabell 2. resultatene viser at den mitotiske indeksen var ikke statistisk forskjellig og hadde ingen korrelasjoner med alder, kjønn, tumorstørrelse og kliniske symptomer. Men mitotisk indeks var knyttet til plasseringen av mage GIST (P
< 0,05). Forholdet mellom mitotisk indeks (> 5 per 50 HPF) var høyest i de GIST ligger i cardia (50%) og lavest i den gastriske legemet (8%). Ingen GIST ble funnet i mage antrum i vår nåværende studie. Selv om forholdet mellom mitotisk indeks (> 5 per 50 HPF) av gastriske GIST mellom 1 til 2 cm var høyere enn for gastrisk GIST mindre enn 1 cm (33,33% sammenlignet med 12,12%), var det ingen signifikant forskjell mellom de to gruppene .table 2 forholdet mellom mitotisk aktivitet og kliniske funksjoner
Kjennetegn
mitotisk indeks
Statistikk
Age
≤5
> 5
≤50
7
1 P
= 0,1400
51to 60
8
4
61to 70
27
4
> 70
7
5
Sex
Mann fra 31
8
P
= 0,7591
Kvinne
18
6
tumorstørrelse
≤1 cm
29
4
P
= 0,0678
1 til 2 cm
20
10
svulst plassering
Cardia
4
4
P
= 0,0218
Gastric fundus
20
8
Gastric kropps
25
2
Kliniske symptomer
symptomatisk
34
12
P
= 0,3155
Asymptomatic
15
2
McNemar test og Kappa test ble brukt for å måle avtalen mellom mitotisk indeks og uttrykk Ki-67 små mage GIST. Resultatene i tabell 3 viser et godt samsvar mellom mitotisk indeks og Ki-67 uttrykket (P
= 1,0000, Kappa = 0,724) .table 3 Konsistensen av mitotisk indeks og Ki-67 ekspresjon av små gastriske gastrointestinal stromal tumor (GIST )
Ki-67
Statistikk
≤5
> 5
mitotisk indeks
≤5
46
3
P
= 1,0000
> 5
3
11
Kappa = 0,724
diskusjon
forvaltning av GIST er vanligvis basert på tumorstørrelse fordi biopsi ikke er anbefalt og mitotisk indeks kan ikke være lett og nøyaktig bestemt [13]. The National Comprehensive Cancer Network anbefaler kirurgisk reseksjon for svulster som er større enn 2 cm på grunn av malignt potensial, og lesjoner mindre enn 2 cm kan konservativt følges opp [14]. Som et resultat, kunne den malignitetspotensiale av små gastrisk GIST ikke være nøyaktig bestemt på grunn av mangel mitotisk indeks basert på patologi. Imidlertid er hver GIST nå ansett som potensielt ondartede, og til og med GIST med lave mitotiske priser ble rapportert å gjenta seg lokalt eller å metastasere [15]. Denne studien søkt å identifisere de kliniske og patologiske trekk ved små mage GIST og å diskutere behandlingsstrategi for små mage GSITs.
Som en spesifikk markør for GIST, har CD117 god følsomhet og ble sterkt uttrykt i nesten 85% til 94 % av tilfellene [16]. Den høye sensitivitet og spesifisitet av CD117 er en nyttig markør i å skille GIST fra andre mesenkymale tumorer i mage- og tarmkanalen. DOG1 (Oppdaget på GIST-1) er en nylig identifisert markør for GIST, West et al
. rapportert allestedsnærværende uttrykk for DOG-en i GIST og demonstrerte immunoreaktivitets for DOG-en i 97,8% av GIST [17]. Mange rapporter viste at følsomheten for CD117 og DOG1 er nesten det samme, og de to faktorer som har konsistens. Som et blodkreft stamcelle antigen, er CD34 ofte til stede i GIST, men er mindre spesifikk enn CD117 og DOG1. Den positive frekvensen av CD34 er ca 60% til 70% [18]. I vår nåværende studie, kliniske og patologiske kjennetegn ved små mage GIST var i samsvar med referansene rapportert. Dette indikerer at det er ingen signifikant forskjell i kliniske og patologiske funksjoner mellom de små gastriske GIST i vår undersøkelse og GIST rapportert tidligere.
Tumor størrelse og mitotisk indeks er de beste prognostiske indikatorer for bestemmelse av ondartet GIST potensialet i [19 ]. I vår nåværende studie, selv om alle mage GIST var mindre enn 2 cm, mitotisk indeks over 14 små mage GIST var større enn 5 per 50 HPF. Det var påfallende å observere at 22,22% av små mage GIST viste lav risiko, noe som indikerte malignitetspotensiale og antydet nødvendigheten av kirurgisk fjerning av små mage GIST. Videre, analyserte vi forholdet mellom tumorstørrelsen (≤1 cm versus 1 til 2 cm) og mitotisk indeks. Vi fant ut at det var ingen signifikant forskjell mellom de to gruppene, og mitotisk indeks over 4 av 33 mage GIST (≤1 cm) var større enn 5 per 50 HPF. I denne situasjonen, tror vi at alle GIST bør resected gang diagnostisert. I tillegg til tumorstørrelse og mitotisk indeks, blir plasseringen av GIST også ansett som en av risikofaktorene. Det er rapportert at plasseringen av GIST i den gastriske cardia og gastroøsofageal knutepunkt er en ugunstig prognostisk faktor [20]. I foreliggende undersøkelse ble 8 gastrisk GIST lokalisert i mage cardia, og den mitotiske indeks av 4 tilfeller oversteg 5, som viser at GIST lokalisert i mage cardia besitte mer ondartet potensial enn de som ligger i fundus ventriculi og gastrisk legeme.
Den nåværende policy for mage GIST mindre enn 2 cm er vanligvis konservative, med mindre svulster vokser eller symptomer oppstår [21]. I vår nåværende studien ble 46 av 63 tilfeller (73,02%) presenteres med symptomer som smerter, blødninger og ubehag. Den høye frekvensen av presenterer symptomer skyldes kombinasjonen av magekreft og mage GIST av pasientene i vår studie. Selv i de resterende 17 asymptomatiske pasienter, mitotisk indeks over 2 tilfeller var mer enn 5 per 50 HPF, noe som indikerer ondartet potensial. Disse funnene indikerer også at mage GIST mindre enn 2 cm bør resected gang diagnostisert fordi de fleste av de små mage GIST presentert med symptomer, og noen asymptomatiske tilfeller besatt malignt potensial.
I 1998 Hirota et al
. rapportert sin banebrytende oppdagelse av KIT
mutasjoner i GIST. Det er nå fastslått at 70% til 80% av GIST havn en KIT
genmutasjon [22]. De fleste av disse er ekson 11 mutasjoner, som forårsaker konstitutivt aktiverte reseptorer fører til uregulert autofosforylering av de intracytoplasmatisk tyrosinkinaser [23]. KIT
mutasjoner i exon 9, 13 og 17 er mindre vanlige og har blitt assosiert med mer aggressiv oppførsel tumor [20]. PDGFRA
mutasjoner forekommer i tilnærmet 20% til 25% av gastrisk GIST, og som oftest i exon 18 [24]. KIT Hotell og PDGFRA
mutasjoner er gjensidig utelukkende [25]. Svært sjeldne tilfeller kan ha mutasjoner i BRAF kinase [26]. GIST uten en mutasjon i enten KIT
eller PDGFRA
gener utgjør ca 10% til 15% av GIST og er kjent som villtype [27]. I vår nåværende studie, 74,60% av små mage GIST havn en KIT
ekson 11 mutasjon, 4 tilfeller (4,76%) havn en KIT
ekson 9 mutasjon, ett tilfelle (1,59%) havner en KIT
ekson 13 mutasjon og ett tilfelle (1,59%) havner en KIT
ekson 17 mutasjon. Ett tilfelle (1,59%) havner en PDGFRA
ekson 18 mutasjon, og 10 tilfeller (15,87%) var vill type. Disse resultatene viser at genmutasjon spekteret av små mage GIST i vår nåværende studie er i overensstemmelse med referanser rapportert.
Noen forfattere har foreslått bruk av Ki-67 som en mer objektiv parameter for risikovurdering, fordi multivariate analyser i flere studier~~POS=HEADCOMP indikerer at Ki-67-indeksen kan bli uavhengig anvendt som et resultat prediktor [28]. I foreliggende undersøkelse, var konsistensen av den mitotiske indeksen og Ki-67 ekspresjonen analyseres ved hjelp av McNemar test og Kappa-testen. Resultatene viste en god overensstemmelse mellom mitotisk indeks og Ki-67 ekspresjon. Dette indikerte at Ki-67 ekspresjon kan også bli betraktet som en prognostisk indikator for bestemmelse av ondartet potensialet av gastrisk GIST.
Det er flere begrensninger i den foreliggende undersøkelsen. Først kunne oppnås uten tilbakefall-fri overlevelse av pasienter som fikk kirurgisk fjerning av små mage GIST. For det andre bør videre studier gjennomføres for å undersøke nødvendigheten av medisiner etter kirurgisk reseksjon. Tredje, multisenter randomiserte kontrollerte studier bør gjennomføres for å bekrefte fordel for kirurgisk fjerning av små mage GIST sammenlignet med konservative pasienter.
Konklusjoner
Gjennom patologisk undersøkelse og genmutasjon analyse, fant vi at noen mage GIST mindre enn 2 cm også havn ondartet potensial, og anbefaler kirurgisk fjerning av alle små mage GIST gang diagnostisert. . Dermed behandling prinsippet av mage GIST mindre enn 2 cm bør revurderes
Merknader
Jianjun Yang, Fan Feng, Mengbin Li bidratt likt til dette arbeidet
Forkortelser
CT.
Forbedret mage computertomografi
DOG1:
Oppdaget på GIST-en
EUS:
Endoskopisk ultralyd

GIST:
Gastrointestinal stromal tumor
HPF:
Høyt strømforbruk felt
NCCN:.
National Comprehensive Cancer Network
Erklæringer
Takk
støttet med tilskudd fra National Natural vitenskapelige grunnlag Kina (NO. . 31100643)
konkurrerende interesser
Forfatterne erklærte at de ikke har noen konkurrerende interesser
Forfatternes bidrag
YJJ designet studien.; FF har deltatt i dataanalyse; LMB utføres operasjonen; SL deltok i innsamling av data; HL deltatt i immunohistochemisty; CL deltatt i genmutasjon gjenkjenning; WWB bidratt til å utarbeide manuskriptet; XGH utført den statistiske analysen; og ZHW, som direktør for avdelingen, samordnet sin utførelse og design, og utarbeidet og produsert den endelige versjonen av manuskriptet. Alle forfatterne gjennomgått og godkjent den endelige manuskriptet.

• Ezrin overekspresjon spår dårlig prognose av mage adenocarcinoma
• En sammenligning av endoskopisk submucosal disseksjon (ESD) og radikal kirurgi for tidlig magekreft: en retrospektiv studie