PLOS ONE: A cisplatina ou não no cancro gástrico avançado: uma revisão sistemática e meta-Analysis

Abstract

Fundo

quimioterapia à base de cisplatina é frequentemente usado para tratar o cancro gástrico avançado (GC) . Embora leva ao aumento da sobrevida global (OS), quando adicionado aos agentes individuais ou dobletes quimioterapia, toxicidade é também geralmente aumentado. O objetivo deste estudo de meta-análise foi comparar a eficácia de fchemotherapy com e sem cisplatina em pacientes com GC avançado.

Métodos

Ensaios clínicos randomizados que compararam quimioterapia de primeira linha baseada em cisplatina com regimes em que a cisplatina foi substituído por outros agentes foram identificados por pesquisa eletrônica no PubMed, EMBASE, o web of Science, eo Cochrane Central Register of Controlled Trials. Meta-análise foi realizada utilizando um modelo fixo ou efeitos aleatórios. OS, relatado como uma taxa de risco (HR) e um intervalo de confiança de 95% (CI), foi o desfecho primário.

Resultados

Quatorze ensaios (5 de fase III e 9 de fase II) , incluindo 2.981 doentes, foram identificados. No geral, regimes de quimioterapia sem cisplatina melhorado significativamente OS (HR, 0,79; IC 95%, 0,68-0,92; p
= 0,003), sobrevida livre de progressão (PFS) (HR, 0,77; IC 95%, 0,66 -0,90; p
= 0,001), ea taxa de resposta (RR) (OR, 1,25; p
= 0,004), quando comparado com regimes contendo cisplatina. Uma análise de subgrupo de acordo com a histologia, local do tumor primário e extensão da doença não foi possível devido à falta de dados.

Conclusões

Em comparação com dobletes baseados em cisplatina e trigêmeos, combinações em que cisplatina foi substituído por novas drogas melhoria do resultado e RRS em ensaios clínicos randomizados para GC avançada e, portanto, deve ser fortemente considerada na presença de metástases. Uma limitação desta meta-análise é que não podemos identificar um subgrupo de pacientes (de acordo com a histologia, local do tumor primário ou carga de doença metastática), que poderia beneficiar ainda mais da quimioterapia sem cisplatina

Citation.: petrelli F, Zaniboni A, Coinu A, Cabiddu H, H Ghilardi, Sgroi L, et ai. (2013) Cisplatina ou não in Advanced câncer gástrico: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 8 (12): e83022. doi: 10.1371 /journal.pone.0083022

editor: John Souglakos, University Hospital Geral de Heraklion e Laboratório de Tumor Cell Biology, Faculdade de Medicina da Universidade de Creta, Grécia |

Recebido: Setembro 5, de 2013; Aceito: 06 de novembro de 2013; Publicação: 27 de dezembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Petrelli et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esses autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a quimioterapia paliativa, que normalmente é 5-fluorouracil ( 5-FU) com base, é o principal tratamento para o avançado (metastático ou não ressecável) câncer gástrico (GC); tem sido demonstrado aumentar a sobrevivência global mediana (SO) a partir de 4,3 a 11 meses, em comparação com o tratamento de suporte [1]. combinações de gibão e triplete (5-FU e cisplatina [CDDP] base) resultaram em aumentos mais modestos no tempo médio de progressão (TTP) e OS (cerca de 2 e 1,5 meses, respectivamente), mas eles têm aumento da toxicidade em relação ao único agentes. A adição da CDDP à /dupleto antraciclina 5-FU resultou em um aumento significativo em comparação com OS 5-FU /antraciclina sozinho (razão de risco [RR], 0,82; intervalo de confiança de 95% [Cl], 0,73-0,92) [1 ]. Recentemente, um de dados de meta-análise individual do paciente de 22 ensaios foi realizada pela Global Avançado /Adjuvante de estômago Tumor Collaboration Research International (gástrico) Grupo. Eles descobriram que a adição de qualquer novo agente quimioterápico a um regime de controle padrão resultou em ligeiras melhorias em OS e sobrevivência livre de progressão (PFS) [2]. Em particular, uma análise de 2.337 pacientes de 8 ensaios com agentes de platina mostrou que esses agentes aumentou significativamente PFS (HR 0,88; IC 95%, 0,81-0,96), mas não OS (HR, 0,96; 95% CI, 0,88-1,05) . Resultados semelhantes foram observados em estudos de irinotecano (CPT-11), enquanto que os regimes docetaxel- e com base em antraciclina não aumentou tanto PFS ou OS comparados com os braços de controle.

Uma meta-análise de três estudos randomizados mostraram que oxaliplatina, um análogo à base de platina de CDDP, foi associada a um melhor sistema operacional e reduziu as taxas de eventos tromboembólicos neutropenia e quando comparado com CDDP regimes contendo [3]. Além disso, uma meta-análise atualizada de ensaios randomizados baseados em CPT-11 descobriu que CPT contendo-11 regimes melhorou significativamente os resultados comparados com os braços de controle [4].

Parte da meta-análise GÁSTRICA incluiu comparações de regimes de controlo com aqueles em que uma droga foi substituído por um agente experimental. Nove estudos foram incluídos, com novos agentes que mostram uma HR global de morte de 0,85 em comparação com os agentes padrão. Destes ensaios, no entanto, apenas uma comparação um regime à base de CDDP com o mesmo regime contendo um agente moderna. Este estudo constatou que o agente moderna não melhorou significativamente OS ou TTP [5].

O estudo REAL-2 [6] demonstrou a equivalência dos CDDP e oxaliplatina braços, bem como o potencial de toxicidade vascular CDDP [7]; isto levou à formação da hipótese de que a substituição de CDDP de um fármaco moderno em uma combinação de dupleto (ou tripleto) iria resultar em resultados de eficácia semelhante e toxicidade reduzida. No REAL-2 estudo, os braços de oxaliplatina (EOF e EOX) foram encontrados para não ser inferior aos braços CDDP (ECF e ECX), com o primeiro mostrando uma taxa mais baixa dos níveis de creatinina elevadas e eventos tromboembólicos (7,6% contra 15,1 %). Entre os agentes modernos, os taxanos (por exemplo, docetaxel), a capecitabina fluoropirimidina por via oral, e S-1 manteve uma actividade significativa em pacientes com GC metastático [8] -. [10]

Temos portanto realizado um sistemática revisão e meta-análise de randomizado de fase II e ensaios de tratamento III que comparou a eficácia de dois e três drogas regimes contendo CDDP (braços de controle) com os mesmos regimes em que os agentes modernos foram substituídos por CDDP (braços experimentais) em pacientes com GC avançado.

Métodos
critérios

estratégia de procura e selecção estudo

os ensaios foram identificadas pela realização de investigações electrónicas de Cochrane Controlled Trials Register, PubMed, web of Science, e EMBASE. Além disso, procurou manualmente listas de referência e actas de conferências da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (sem limitações data). A estratégia de busca incluiu os seguintes termos: "cisplatina" em combinação com "neoplasia de estômago ',' câncer gástrico", "carcinoma gástrico", "câncer gastro-esofágico ',' carcinoma gastro-esofágico ',' oesophago-gástrica câncer ', e "carcinoma oesophago-gástrica" ​​e "metastático", "avançado", "irressecável ',' recorrente ',' estágio IV ',' recaída '. Únicas publicações que foram escritos em Inglês e que os humanos envolvidos foram consideradas. Os limites temporais pesquisas foram desde o início até 16 de Fevereiro de 2013. Os resumos das principais conferências de câncer foram incluídos se a informação foi apresentada em pelo menos um dos parâmetros. Estudos foram selecionados se eles foram randomizados fase controlada II para III de ensaios; se eles foram incluídos pacientes com confirmação histológica, avançado, recorrente ou metastático adenocarcinoma do estômago ou da junção gastro-esofágico; e se compararam (primeira linha) quimioterapia com, pelo menos, dois ou três agentes, incluindo a CDDP, com quimioterapia, que incluía o mesmo número de agentes citotóxicos e um agente modernos (por exemplo, um taxano, CPT-11, fluoropirimidina oral, ou oxaliplatina ) no lugar de CDDP.

Trials incluindo esofágica ou pacientes com câncer do trato gastrintestinal superior foram incluídos se informação suficiente estava disponível para o subgrupo de pacientes com GC. Foram excluídos os estudos que incorporam terapias-alvo, quimioterapia intraperitoneal, ou radioterapia.

Seleção dos estudos, extração de dados e entrada de dados foram realizados por dois autores de forma independente (FP e AC). As diferenças foram resolvidas por consenso com um terceiro autor (SB)

As informações a seguir foi extraído de cada artigo:. 1) informações básicas incluindo periódico, ano de publicação, e os nomes dos autores; 2) características demográficas dos pacientes, incluindo idade mediana e distribuição por sexo; 3) informações do estudo, incluindo o tamanho da amostra, desenho do estudo, e desfechos do estudo; 4) informações sobre o tratamento (incluindo regimes de tratamento); e 5) os resultados, incluindo OS mediana e PFS mediana (ou TTP).

A análise estatística

OS foi a principal medida resultado, e PFS (ou TTP) ea taxa de resposta (RR) foram os endpoints secundários. Horas e ICs de 95% foram estimados direta ou indiretamente a partir dos dados relatados. Quando RH e IC 95% não foram relatadas em uma publicação, eles foram calculados a partir dos outros dados disponíveis (curvas de Kaplan-Meier ou o número de eventos) [11] - [13]. A qualidade das publicações incluídas na análise do resultado primário foi avaliada usando a escala de Jadad.

efeitos fixo ou efeitos aleatórios (ponderada com variância inversa) modelo e o método de Mantel-Haenszel (MH) foram utilizados para combinar e pesar os estudos individuais. O teste de Cochran Q, com um limiar de significado predefinido de 0,1, foi utilizado para avaliar a heterogeneidade estatística entre os estudos. A suposição de homogeneidade foi considerada inválida para p
valores inferiores a 0,1; Neste caso, as estimativas de síntese foram relatados a partir dos modelos de efeitos aleatórios. Fontes de heterogeneidade foram determinados por análise de subgrupo estratificação, baseado nas características do estudo, tais como etnia, tipo de estudo (fase II ou fase III) e quimioterapia (CDDP contra oxaliplatina, CDDP contra não oxaliplatina, CDDP contra CPT-11, e CDDP contra taxanos).

Finalmente, os potenciais vieses de publicação foram avaliados utilizando parcelas de funil para análise oS, que foram utilizados para avaliar a simetria relativa das estimativas de estudos individuais em torno a estimativa global, com base em testes de Egger Begg de e. A bicaudal p
valor inferior a 0,05 sem ajuste para a multiplicidade foi considerado estatisticamente significativo. A-one-out licença procedimento também foi realizado para análise endpoint primário. A 'fail-safe N
', que é definida como o número de estudos adicionais "negativos" (estudos em que o efeito da intervenção foi zero) necessária para aumentar a p
valor para o meta-análise para acima de 0,05, foi calculada. Um valor de p bicaudal menor que 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Resultados da meta-análise foram relatados como parcelas florestais clássicos (para OS e para PFS ou TTP)

Todas as análises estatísticas foram realizadas com o Review Manager 5.1 (Review Manager (RevMan) versão 5.1; Copenhaga:. O Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2008) e software abrangente Análise Meta (versão 2.2.064;. 27 de julho de 2011)

resultados

Nossas buscas eletrônicas revelou 2.514 referências. Após a exclusão de publicações duplicadas e provas irrelevantes, 22 referências permaneceu por uma avaliação mais aprofundada. Finalmente, 14 publicações foram incluídos na análise [5] - [6];; 9 dos quais eram relatos de ensaios clínicos em publicações de texto completo e 5 dos quais eram resumos de conferências (Tabela S1). Cinco dos estudos incluídos eram de fase III, e 9 eram de fase II. Todos os 14 ensaios incluíram pelo menos um braço de controle baseado em CDDP. Os braços experimentais incluídos oxaliplatina em 5 estudos, taxanos em 3, CPT-11 em três, carboplatina /taxano em 1, S-1 em 1, e 5-FU em um como um substituto para a CDDP. Os braços de controle foram baseadas CDDP /fluoropirimidina (com uma incluindo também uma antraciclina) em 11 dos estudos, CDDP /taxano com base em 2, e CDDP /CPT-11 com base em 1. Um estudo tinha um design de 4 braços, 1 tinha um design 3-braço, e 12 tinham um design 2-braço. Doze estudos compararam dobletes de quimioterapia, e 2 em comparação trigêmeos de quimioterapia. O número total de pacientes randomizados nesses ensaios foi 2.981, com 1.501 a receber CDDP contendo quimioterapia e 1.480 recebendo-CDDP contendo non quimioterapia. Um diagrama consorte da identificação gradual de estudos elegíveis é detalhado na Fig. S1

endpoint primário:. OS

Nove dos 14 ensaios [5-6]; Dados SO relatados na forma de horas ou estes rácios foram calculados a partir dos dados publicados. Em particular, os dados para HRs de computação foram extraídos a partir de curvas de Kaplan-Meier em três estudos [17-18], e a partir do número de eventos em cada braço e o valor de p
(um rácio de randomização 1-1 ) em um estudo [16]

Usando um modelo de efeitos aleatórios, descobrimos que, quimioterapia geral, CDDP livre significativamente melhorada OS comparação com CDDP contendo quimioterapia (HR, 0,79;. 95% CI, 0.68- 0,92; p
= 0,003; a Fig. S2) com a heterogeneidade moderada entre os estudos (I ^{2 = 50%, p
= 0,04). Os resultados permaneceram inalterados após o procedimento leave-one-out}

Os desfechos secundários:. PFS ea RR

Nove estudos [5-6]; RHs relatados para PFS ou dados fornecidos que permitiram o RH e PFS deve ser calculado, com três destes ensaios relatórios TTP em vez de PFS. No geral, quimioterapia CDDP livre PFS significativamente melhorados em comparação com CDDP contendo quimioterapia utilizando o modelo de efeitos aleatórios (HR, 0,77; 95% CI, 0,66-,90; p
= 0,001; A Fig. S3), e há foi heterogeneidade moderada entre os estudos (I ^{2 = 48%, p
= 0,05)}

Todos os 14 ensaios [5] - [6].; os dados reportados RR, com os resultados reunidos utilizando um modelo de efeitos fixos mostrando que a quimioterapia CDDP livre melhorou significativamente a RR em comparação com CDDP contendo quimioterapia (OR, 1,25; IC 95%, 1,07-1,45; p
= 0,004; Fig. S4). Houve baixa heterogeneidade entre os ensaios (I ^{2 = 16%, p
= 0,28).}

Subgrupo análise

Trials em países orientais e ocidentais rendeu semelhante GCs e resultados. Em comparação com os ensaios de fase III, os ensaios de fase II mostrou melhores RRS (OR, 1,46 contra 1,19), OS (HR, 0,65 contra 0,93) e PFS (HR, 0,68 contra 0,89). Quando os agentes substituídos por CDDP foram comparados, CPT-11, oxaliplatina, e taxanos produziu RUP semelhantes para a RR (1,26, 1,17, e 1,64, respectivamente), e o CPT-11 e oxaliplatina produziu HRs semelhantes para OS (0,79 e 0,83, respectivamente) e PFS (0,71 e 0,89, respectivamente); apenas um ensaio taxano relatou OS e PFS; Por isso, análises formais não eram possíveis. Após a exclusão dos três ensaios de oxaliplatina, as horas para OS e PFS permaneceu significativa em favor dos ensaios livres de platina experimentais (HR 0,77; p = 0,001
e HR 0,74; p
= 0,0002). Para a RR, o OR foi de 1,45 ( p
= 0,007).

O viés de publicação

Um gráfico de funil e ambos os testes de de Begg e Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação dos estudos selecionados. As formas das parcelas de funil não mostraram nenhuma evidência de assimetria óbvia ( p
= 0,348 para OS; A Fig. S5). Os resultados do teste de Egger não foram significativas ( p
= 0,083). Utilizando o método de guarnição e enchimento para dar conta dos estudos assimétricas no gráfico de funil não teve efeito sobre a FC para OS. A prova de falhas N
foi de 33, indicando que era necessário para localizar e incluem 33 estudos 'nulo' para o bicaudal valor p
combinados para exceder 0,050.

Discussão

Esta meta-análise é, para o melhor de nosso conhecimento, o primeiro a comparar os regimes de quimioterapia com e sem CDDP. Os resultados mostram que a substituição de CDDP com oxaliplatina, CPT-11, ou um taxano aumenta significativamente OS e PFS; Também aumenta a RR em 25%. Em particular, os regimes de CDDP livre de ter sido encontrada para reduzir o risco de progressão e morte em 23% e 21%, respectivamente. Os resultados foram idênticos para os ensaios livres de oxaliplatina entre os braços experimentais. Por isso, esta meta-análise, que analisou cinco ensaios de fase III e nove ensaios de fase II, todos exceto cinco dos quais foram publicados como textos completos, afirma a noção de que a incorporação de agentes modernos diferente CDDP a qualquer regime de quimioterapia para o GC reduz significativamente o risco de morte quando comparada com a quimioterapia baseada em CDDP. A nossa análise de comparação de dois e qualquer regime de três drogas que incluiu a CDDP com qualquer regime que contém o mesmo número de agentes em que a CDDP foi substituído por oxaliplatina, CPT-11, ou um taxano. É a primeira análise do seu tipo. Em contraste, a meta-análise GÁSTRICA [2] incluiu apenas 3 dos nossos 14 ensaios. Dos 8 ensaios na análise GÁSTRICA que incluíram o tratamento CDDP, 4, em comparação a quimioterapia de combinação à base de CDDP com suboptimal 5-FU sozinho ou regimes mais velhos (FAM ou ELF). Nossos resultados mostraram que fluoropirimidina /oxaliplatina ou CPT-11 combinações ou um regime baseado em taxano realmente pode ser considerado o tratamento padrão para pacientes com adenocarcinomas avançados gastro-esofágico.

A nossa meta-análise incluiu toda a fase randomizado II e III de ensaios, publicados ou não, contendo drogas modernas com actividade no GC e comparou esquemas com o mesmo número de agentes (pelo menos doublets ou trigêmeos). Verificou-se que os resultados dos doentes estão geralmente melhorada pela substituição de agentes modernos, tais como oxaliplatina para a CDDP e pela adição de CPT-11 para regimes estabelecidos. Uma meta-análise de três estudos que compararam CDDP- com regimes contendo oxaliplatina mostrou que a oxaliplatina melhorou significativamente PFS (HR, 0,88; p
= 0,02) e OS (HR, 0,88; p
= 0,04) [3]. Uma meta-análise de 10 ensaios de CPT-11 na Ásia [4] também mostraram que a adição de CPT-11 para regimes de quimioterapia reforçada, tanto PFS e OS, com taxas semelhantes de hematológicas e toxicidades não hematológicas, exceto para a fadiga.

a renal e toxicidades gastrointestinais de CDDP ea associação deste agente com potenciais toxicidades vasculares com risco de vida (por exemplo, eventos tromboembólicos venosos [7]), sugere que seu papel atual no tratamento de GC avançado deve ser reavaliado. GC avançada é uma doença fatal, e o tratamento com regimes experimentais aumenta a sobrevivência SO por apenas cerca de 3 a 4 semanas em comparação com regimes padrão [2].

Se considerarmos a actividade elevada de agentes orais (capecitabina e S- 1) e a administração de agentes, tais como oxaliplatina, paclitaxel, docetaxel, e irinotecano, cuja duração e, eventualmente toxicidades preocupantes pode ser reduzida, utilizando regimes de livre-cisplatina para tratar esta doença poderia ser mais conveniente e mais viável para os pacientes infusão. Além disso quimioterapia CDDP-livre poderia ser oferecido a ambos os pacientes cisplatina-fit e -unfit (por exemplo, aqueles com função renal pobre, são idosos ou têm o estatuto de desempenho ruim ou aqueles hidratação que não podem tolerar forçada).

No entanto, nossa análise tem algumas limitações. Em primeiro lugar, é uma meta-análise de estudos publicados, com o HRS para OS e PFS derivados (ou calculados) diretamente do publicações ou resumos. Assim, análises de subgrupos formal, incluindo o ajuste para fatores de linha de base, tais como sexo, histologia, local da doença primária, ou a extensão de metástases, entre os estudos incluídos não era possível. A sensibilidade diferente para citotóxica drogas foi recentemente sugerido para subtipos intestinais e proximal do GC [Bittoni et al. na imprensa], mas ainda não prospectivamente validada. Nos ensaios fechados para esta meta-análise, nenhuma análise foi possível de acordo com os subtipos e locais de doença metastática, devido à falta de dados histológicos. Em ensaios publicados em segundo texto completo, diferenças claras entre regimes não pôde ser determinada, embora os resultados de SO e PFS semelhantes foram calculados para a oxaliplatina (principalmente o regime FOLFOX) e CPT-11 (principalmente CPT-11 juntamente com fluoropirimidinas). Exceto por RRS, os resultados não puderam ser analisados ​​nos ensaios de taxano, devido à falta de dados. Em terceiro lugar, dois terços dos estudos incluídos em nossa análise foram ensaios de fase II e não foram adequadamente alimentado para determinar a diferença de sobrevivência ou RR usado como o objectivo primário. Quarta a inclusão de ensaios de etnia diferente poderia ter conduzido a resultados potencialmente mistos ou até mesmo melhores. Cinco ensaios clínicos incluídos pacientes de países de Leste, e eles apresentaram o maior OS média entre todos os estudos incluídos, provavelmente porque os pacientes asiáticos têm um prognóstico melhor e tirar o máximo proveito de fluropyrimidines orais (por exemplo S-1). Após a exclusão dos dois estudos asiáticos no sistema operacional e análise de PFS, os resultados não mudaram. Finalmente, nossa análise não avaliou os efeitos do tratamento de acordo com HER-2 status. De facto, foi mostrado a adição de trastuzumab a CDDP mais fluoropirimidina dupletos para aumentar a sobrevivência em pacientes com HER-2 positivo GC [26]. Para nosso conhecimento, nenhum estudo randomizado publicado comparou a quimioterapia com e sem CDDP mais trastuzumab. No entanto, os dados da prática de observação têm demonstrado que combinações sem CDDP são viáveis ​​e tão activa como regimes baseados em CDDP [27]. Nesse meio tempo, de qualquer forma, a indicação do rótulo do trastuzumab precisa da associação com CDDP e 5-FU de acordo com o julgamento TOGA registrative.

Nossos resultados sugerem pela primeira vez que a quimioterapia CDDP livre era mais eficaz do que a quimioterapia à base de CDDP em quase 3.000 pacientes com GC estágio IV. De acordo com nossos dados, no entanto, não podemos identificar um subconjunto de pacientes para os quais é recomendada quimioterapia baseada em oxaliplatina. Esta aparece como a principal fraqueza desta meta-análise.

Um estudo recente fase III randomizado comparando oxaliplatina mais capecitabina sob observação, como tratamento adjuvante após a cirurgia D2 curativo de GC [28] mostrou que um gibão com oxaliplatina aumento da PFS (HR, 0,56), enquanto que o docetaxel de segunda linha ou CPT-11, na sequência de combinações de sais fluoropirimidina e platina, teve benefícios do sistema operacional. Estas observações, além dos resultados desta meta-análise, confirmam que CDDP pode não ser necessário em GC, pelo menos em HER-2 ajuste negativo, onde trastuzumab não é indicada.

Em conclusão, encontramos que a quimioterapia de combinação CDDP livre, contendo novos agentes citotóxicos ativos em vez de CDDP, melhora significativamente a OS, PFS, e RR, quando comparado com a quimioterapia de combinação à base de CDDP como tratamento de primeira linha de GC metastático.

Informações de Apoio
Figura S1.
Seleção de publicações incluídas no pool-análise
doi:. 10.1371 /journal.pone.0083022.s001
(TIF)
Figura S2.
Meta-análise da sobrevivência global
doi:. 10.1371 /journal.pone.0083022.s002
(TIF)
Figura S3.
Meta-análise de sobrevida livre de progressão
doi:. 10.1371 /journal.pone.0083022.s003
(TIF)
Figura S4.
Meta-análise da taxa de reponse
doi:. 10.1371 /journal.pone.0083022.s004
(TIF)
Figura S5.
Funil enredo para viés de publicação
doi:. 10.1371 /journal.pone.0083022.s005
(TIF)
Tabela S1.
Características dos estudos incluídos
DOI: 10.1371. /journal.pone.0083022.s006
(DOC)
Checklist S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0083022.s007
(DOC)

• PLOS ONE: Actividade Física e Riscos de esofágico e gástrico Cânceres: A Meta-Analysis
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