Baylor Scott &White Research Institute recebe o prêmio NIH pelo estudo do câncer de esôfago

A incidência de adenocarcinoma esofágico aumentou 8 vezes nos últimos 50 anos. Este é um dos cânceres mais mortais, com uma taxa de sobrevivência de cinco anos de apenas 20 por cento. Contudo, a taxa de sobrevivência mais do que dobra se o câncer for identificado precocemente. Doença do refluxo gastrointestinal (DRGE), que afeta um em cada cinco americanos adultos, é um importante fator de risco para adenocarcinoma esofágico via lesão precursora do esôfago de Barrett.

p Com o objetivo de encontrar novas maneiras de prevenir o câncer de esôfago, uma equipe de pesquisa do Baylor Scott &White Research Institute recebeu um prêmio R01 do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais, um dos 27 institutos e centros do National Institutes of Health (NIH), a principal agência de pesquisa médica do país, para estudar os mecanismos moleculares que ligam a DRGE ao esôfago de Barrett e ao câncer.

p Em particular, a equipe de pesquisa quer saber por que o esôfago de Barrett reaparece freqüentemente após a ablação por radiofrequência, uma terapia endoscópica minimamente invasiva que usa calor para destruir células displásicas. A resposta parece estar na formação de metaplasia intestinal subescamosa, em que as células de Barrett se enterram sob o revestimento escamoso normal do esôfago para evitar a ablação. Eles descobriram que os componentes ácidos e biliares do refluxo gastroesofágico fazem com que as células de Barrett passem pela transição epitelial-mesenquimal (EMT), um evento de cicatrização de feridas em que as células adquirem a capacidade de migrar sob o revestimento escamoso, onde ficam escondidas dos endoscopistas e protegidas da destruição pela ablação por radiofrequência.

p Eles levantam a hipótese de que a EMT também ajuda as células de Barrett a sobreviverem após o estresse oxidativo induzido por refluxo, um processo que pode permitir que mutações oncogênicas se acumulem. A identificação de estratégias para prevenir a EMT ou mitigar seus efeitos de promoção do câncer nas células de Barrett guiará o projeto de novas terapias para prevenir o câncer de esôfago.

p As células de Barrett são predispostas ao câncer, mas ninguém sabe exatamente por quê. Portanto, estamos examinando o que está acontecendo no esôfago quando o refluxo está causando danos que promovem o câncer nas células de Barrett. "

Stuart Spechler, MD, diretor da divisão de gastroenterologia do Baylor University Medical Center, co-diretor do Center for Esophageal Research, e co-investigador principal na proposta R01

p Rhonda Souza, MD, co-diretor do Centro de Pesquisa Esofágica e co-investigador principal na proposta R01, descreve alguns dos dados que inspiraram a proposta atual. "Descobrimos que o ácido ursodeoxicólico, um sal biliar não tóxico que é usado para tratar algumas doenças do fígado, pode aumentar o reparo de DNA em células de Barrett por meio de uma via de sinalização envolvendo P38 e APE1 / Ref-1. Esta é uma das várias novas vias moleculares intrigantes que podem ser direcionadas para prevenir o acúmulo de mutações nas células de Barrett. "

p Outras vias de sinalização importantes sob investigação incluem os fatores induzíveis por hipóxia (HIFs). O Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2019 foi concedido pela identificação de fatores induzíveis por hipóxia como fatores multifuncionais envolvidos na detecção dos níveis de oxigênio, incluindo estresse oxidativo. A equipe de pesquisa da Baylor Scott &White descobriu anteriormente que o HIF-2a medeia a resposta à DRGE em células epiteliais esofágicas normais. O novo trabalho enfoca o HIF-1a nas células de Barrett. Os pesquisadores também têm evidências de que as vias que envolvem o fator de transcrição ZEB1 vinculam o refluxo ao início da EMT.

p Eles agora estão planejando estender esses estudos e identificar novos alvos de drogas tanto a montante quanto a jusante da EMT. O trabalho que levou a esta proposta foi publicado em periódicos de alto impacto, incluindo Gastroenterology e Gut. A importância desta pesquisa mecanicista é claramente demonstrada em seus trabalhos anteriores sobre a própria DRGE. De acordo com o Dr. Spechler, “Conseguimos mudar completamente o paradigma de como a doença do refluxo funciona. Pensava-se que a lesão era apenas uma queimadura de ácido, mas mostramos que o verdadeiro dano vem da liberação de citocinas em resposta ao ácido refluído. Este foi um conceito totalmente novo. Nossa pesquisa é translacional e orientada para o paciente, enfocando os mecanismos fundamentais que estão na base dos processos comuns de doenças. Esses são os tipos de estudos necessários para desenvolver um romance, tratamentos eficazes para nossos pacientes. "

p O Dr. Souza está atualmente no painel do American College of Gastroenterology para estabelecer novas diretrizes nacionais para o tratamento do esôfago de Barrett, e o Dr. Spechler está em um painel semelhante do American College of Gastroenterology para estabelecer diretrizes nacionais de tratamento relacionadas à DRGE.

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