Antibiótico X-206 eficaz contra SARS-CoV-2 in vitro

A pandemia COVID-19 continua a causar muitos casos graves e fatais de doença pneumônica, frequentemente terminando em disfunção de múltiplos órgãos e colapso cardiovascular. Sem vacina ou terapia comprovada, ensaios clínicos estão em andamento para encontrar uma maneira eficaz de combater essa ameaça. Tanto os medicamentos existentes quanto os novos estão sendo testados em todo o mundo para identificar potenciais antivirais com atividade contra a síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2).

p Novel Coronavirus SARS-CoV-2 Micrografia eletrônica de transmissão de partículas de vírus SARS-CoV-2, isolado de um paciente. Imagem capturada e aprimorada com cores no NIAID Integrated Research Facility (IRF) em Fort Detrick, Maryland. Crédito:NIAID

Os ionóforos de poliéter

p Um composto que tem despertado considerável interesse é o poliéter ionóforo (PEI), um composto para o qual já existem dados com animais. Esta família de moléculas contém produtos naturais com muitas funções biológicas diferentes. Os compostos desta família são mais conhecidos pela sua atividade inibidora contra bactérias gram-positivas e protozoários coccidianos. Como resultado, alguns deles são usados ​​como antibióticos em animais.

p Esses compostos também têm atividade antiviral contra vírus de RNA e DNA, incluindo HIV, Zika, e vírus influenza. Já na década de 1970, a pesquisa mostrou que nove compostos de ionóforo poliéter foram capazes de inibir gastroenterite transmissível, uma infecção por coronavírus do intestino delgado suíno, e alguns até tiveram efeito curativo.

p Uma reavaliação desta categoria em 2014 mostrou dois PEIs, nomeadamente, salinomicina e monensina, foram capazes de prevenir o efeito citopatogênico de MERS-CoV, mas não conseguiu inibir o SARS-CoV. Estes não foram acompanhados, e o mecanismo de ação permanece desconhecido. Contudo, é pensado, com base em pesquisas anteriores, que bloqueiam várias etapas do ciclo de replicação.

Mecanismo de Ação de PEIs

p O estudo atual publicado no servidor de pré-impressão bioRxiv * visa compreender como esses compostos afetam o SARS-CoV-2 in vitro. Os pesquisadores da Universidade de Aarhus, na Dinamarca, examinaram 11 PEIs naturais, com um único análogo sintético, rastreá-los quanto à atividade inibitória contra o CPE de SARS-CoV-2 que infecta células cultivadas com superexpressão de TMPRSS2, uma serina protease que é fundamental na clivagem da proteína spike do vírus.

p Eles descobriram que todos os onze compostos inibiram o CPE viral, mas com seletividade variável, potência, e viabilidade celular. O análogo sintético HL-201 foi um bom candidato a antibacteriano, mas um antiviral não seletivo com baixa atividade. Os ionóforos de cálcio ionomicina e calcimicina tiveram seletividade modesta, mas 50-100 vezes seletividade foi encontrada para nigericina, indanomicina, e lasalocida, com seletividade cem vezes maior exibida pela narasina, salinomicina, monensina, e nancangamicina,

X-206 - O que é especial?

p O composto selecionado para este estudo foi o antibiótico ionóforo X-206, que era fortemente seletivo e potente, com quase 600 vezes a seletividade. Isso tem várias subestruturas incomuns, como três unidades de lactol, que pode interagir diretamente com os íons metálicos no estado sólido. A molécula já demonstrou inibir os parasitas do plasmódio.

p O estudo atual analisou sua atividade inibitória contra a replicação do vírus SARS-CoV-2. Os pontos finais foram qRT-PCR e a proteína S viral. Foi demonstrado que inibia o número de cópias virais e a formação da proteína S na concentração testada mais baixa de 760 pM. A salinomicina também foi testada e provou ser um potente inibidor viral.

p Por outro lado, hidroxicloroquina (HCQ) mostrou pouca atividade inibitória sobre o vírus em células cultivadas que expressam TMPRSS2, mas inibiu efetivamente a replicação viral em células de tipo selvagem. Esta diferença não foi observada com o uso do X-206.

p Os PEIs são conhecidos por se acumularem nos lisossomos, inibindo a autofagia, e sua propriedade clássica de permitir a transferência de cátions metálicos em troca de prótons deve levar a pH lisossomal alterado. Isso é semelhante ao mecanismo de anfifílicos catiônicos como HCQ, o que pode indicar que mecanismos relacionados estão em funcionamento.

p Os pesquisadores realizaram perfis morfológicos para comparar os compostos em células cultivadas sem qualquer infecção viral. Eles descobriram que o HCQ apresentou um padrão diferente de bioatividade dos PEIs, ou pelo menos um subconjunto deles. A bioatividade correspondia amplamente às concentrações associadas à atividade antiviral. A conclusão foi que os PEIs “mediam seus efeitos antivirais por meio de um mecanismo diferente daquele do lisosomotrópico, anfifílicos catiônicos ”como HCQ.

Inibição inesperadamente potente de SARS-CoV-2

p Não são conhecidos dados de segurança humana sobre PEIs, e alguns animais os acham tóxicos, mas são usados ​​na indústria agrícola, o que implica que eles são produzidos em escala industrial, com segurança. Assim, o estudo atual analisou se os PEIs têm atividade antiviral de amplo espectro, e especificamente contra SARS-CoV-2.

p Os pesquisadores descobriram que os PEIs comumente usados, como a salinomicina, monensina, e a lasalocida são eficazes contra uma variedade de vírus. Além disso, estes também são eficazes contra SARS-CoV-2. Em particular, O X-206 é incrivelmente poderoso e seletivo como antiviral com o espectro de ação acima.

p O estudo conclui, “Nossos esforços futuros serão focados em compreender a origem precisa da forte atividade antiviral do X-206, o que também pode ajudar a lançar luz sobre as possibilidades de desenvolvimento pré-clínico adicional. ”

*Notícia importante

p bioRxiv publica relatórios científicos preliminares que não são revisados ​​por pares e, Portanto, não deve ser considerado conclusivo, orientar a prática clínica / comportamento relacionado à saúde, ou tratadas como informações estabelecidas.

• A matéria escura microbiana pode afetar os níveis de colesterol em humanos
• Novo medicamento antisense promete melhorar a saúde de pessoas com NAFLD