O peixe-zebra oferece pistas para aliviar o desconforto gastrointestinal relacionado ao autismo

Pesquisadores da Universidade de Miami descobriram uma pista no trato digestivo do humilde peixe-zebra que, um dia, pode ajudar as pessoas no espectro do autismo a aliviar um dos sintomas mais comuns, embora menos estudados, de seu distúrbio:desconforto gastrointestinal.

Ao replicar uma mutação no peixe-zebra que causa um raro, condição genética relacionada ao autismo conhecida como Síndrome de Phelan-McDermid em humanos, os pesquisadores descobriram uma redução drástica no número de células que produzem serotonina no intestino do peixe-zebra mutante. Talvez mais conhecido como estabilizador de humor natural do corpo, a serotonina também inicia as contrações que movem os alimentos através do sistema digestivo.

Publicado na semana passada no jornal Autismo Molecular , o estudo é o primeiro a mostrar que uma mutação de um determinado gene associado ao autismo, SHANK3, faz com que os alimentos se movam através do trato digestivo em um ritmo anormalmente lento. Embora a descoberta se aplique ao peixe-zebra, uma espécie comum de aquário de água doce que compartilha cerca de 70 por cento de seus genes com os humanos, poderia explicar por que muitas pessoas com transtorno do espectro do autismo, e particularmente aqueles com Síndrome de Phelan-McDermid (PMS), muitas vezes sofrem ataques graves e perturbadores de constipação, diarréia, refluxo, e / ou vômitos cíclicos.

Mais importante, pode abrir a porta para tratamentos que aliviam esse tipo desagradável gastrointestinal, ou GI, sintomas.

"O fato de vermos motilidade reduzida no trato GI de peixes com mutações no shank3 é provavelmente explicado pela ausência dessas células produtoras de serotonina, e isso sugere que se pudéssemos encontrar uma maneira de aumentar a motilidade, poderíamos ser capazes de ajudar com o problema gastrointestinal, "disse a autora sênior Julia Dallman, professor associado de biologia cujos estudos de laboratório da UM herdaram distúrbios do sistema nervoso, modelando-os em peixe-zebra. "Um problema no autismo agora é que muitos dos medicamentos administrados a crianças com autismo para resolver seus problemas comportamentais na verdade pioram o funcionamento do intestino. Portanto, tendo um modelo de função intestinal, podemos tentar encontrar tratamentos que não funcionam é pior. "

Dallman e dois de seus alunos de pós-graduação, David M. James e Robert A. Kozol, os primeiros co-autores do estudo, começaram a modelar seriamente o distúrbio gastrointestinal em peixes-zebra após serem convidados para a reunião bienal de 2016 da Fundação Internacional de Síndrome de Phelan-McDermid em Orlando. Lá eles ouviram relatos em primeira mão de pais de crianças nascidas com TPM que, causada por uma deleção ou mutação do gene SHANK3 no final do cromossomo 22, é caracterizado por deficiência intelectual moderada a grave e atrasos no desenvolvimento, fala ausente ou atrasada, diminuição do tônus ​​muscular, e ataques epilépticos.

Ainda, apesar de todos esses desafios assustadores, os pais muitas vezes expressaram profunda frustração com os problemas gastrointestinais de seus filhos, que afetou sua qualidade de vida no dia a dia, muitas vezes fazendo rotinas e marcos comuns, como comer e treinar o banheiro, extremamente difícil.

"Naquela hora, não havia muito publicado sobre questões GI em nossa comunidade, mas quando você ouve os pais, eles sempre falam sobre como foi problemático, "disse Geraldine Bliss, ex-presidente do comitê de apoio à pesquisa da fundação. "Havia toda uma constelação de questões - às vezes diarréia, às vezes constipação, às vezes alternando diarréia e prisão de ventre, refluxo - todos os tipos de problemas gastrointestinais, mas não foi realmente caracterizado ou relatado na literatura. "

Agora, o peixe-zebra comum e o interesse de James em caracterizar problemas gastrointestinais no autismo parecem destinados a ajudar a lançar luz sobre o problema confuso.

Cerca de uma polegada de comprimento na maturidade, o peixe-zebra é um modelo valioso para doenças humanas porque, além de ter uma estrutura genética semelhante à dos humanos, ele se desenvolve rapidamente e, até sua segunda semana de vida, é quase totalmente transparente. É quando ele começa a desenvolver as listras escuras reveladoras que dão nome.

Essa transparência inicial, juntamente com um aparente zelo pelo que os jovens consideram comida saborosa, permitiu que James e Kozol registrassem o que acontece quando o peixe-zebra sem o gene shank3 digere gemas de ovo de galinha, que foram infundidos com minúsculos, contas de rastreamento verdes fluorescentes. Os filmes mostraram claramente que o peixe mutante não só tinha contrações intestinais mais lentas e menos frequentes do que o peixe-zebra normal, mas que as partículas de alimento ingeridas ficavam presas na junção entre o estômago e o intestino por longos períodos de tempo.

O motivo foi uma surpresa. Inicialmente, os pesquisadores levantaram a hipótese de que a mutação do shank3 de alguma forma danificou o sistema nervoso entérico do peixe - o "cérebro" que controla o intestino - mas isso foi perfeitamente normal. Em vez de, os pesquisadores descobriram que os mutantes shank3 tinham drasticamente menos células produtoras de serotonina do que suas contrapartes do tipo selvagem.

“Foi definitivamente um 'Aha!' momento, "James disse." Abre muito, em termos de estudar os mecanismos potenciais de como toda essa dismotilidade está ocorrendo. Se pudermos descobrir isso, podemos começar a falar sobre quais são os tratamentos adequados, e o que vai consertar isso - essa é a verdadeira questão. "

A resposta pode estar em um futuro distante, mas este primeiro passo crucial para desvendar uma razão biológica para o distúrbio gastrointestinal relacionado ao autismo é encorajador para os membros da fundação PMS, que começou como um grupo de apoio à família em 1998, quando 20 das 23 famílias então conhecidas como afetadas por uma deleção ou mutação do cromossomo 22 se encontraram pela primeira vez.

Hoje, quase 200 famílias afetadas de todo o mundo participam das reuniões da fundação, a última das quais foi realizada no Texas no verão passado. Foi quando James apresentou a pesquisa da UM sobre a dismotilidade intestinal em peixes-zebra, que não apenas ganhou o prêmio de pesquisa da conferência, mas deu a pais como Gail Fenton esperança de um futuro melhor para seus filhos.

"Os problemas de barriga de Joanna têm sido uma grande fonte de estresse familiar há 15 anos, “Fenton escreveu da Austrália sobre sua filha de 36 anos.” Ela costuma ficar curvada por causa de dores de barriga. Ela chora, até grita, quando sua barriga está dolorida. Ela sempre terá a Síndrome de Phelan-McDermid, mas sua vida, e a vida de outras pessoas que sofrem com esses complexos problemas gastrointestinais, seria muito mais feliz sem esses pontos negativos e somos muito gratos pela pesquisa que pode levar a quaisquer intervenções úteis. "

O estudo, Dismotilidade intestinal em um peixe-zebra (Danio rerio) shank3a; modelo mutante shank3b de autismo, foi apoiado por doações do Instituto Nacional de Saúde Mental dos Institutos Nacionais de Saúde e do Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano Eunice Kennedy Shriver. Além de Dallman, James, e Kozol, os co-autores incluem Yuji Kajiwara, do Centro de Pesquisa e Tratamento do Autismo Seaver na Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai, Nova york; Adam L. Wahl e Emily C. Storrs, Graduandos da UM; Joseph D. Buxbaum, também do Centro de Autismo Seaver; Mason Klein, professor associado do Departamento de Física da UM; e Baharak Moshiree, da Divisão de Gastroenterologia da Universidade da Carolina do Norte.

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