Professor da Case Western Reserve recebe bolsa de US $ 2 milhões para estudar câncer colorretal

Lan Zhou, MD, PhD, professor associado de patologia na Case Western Reserve University School of Medicine, recebeu um de cinco anos, Subsídio de US $ 2 milhões do National Cancer Institute dos National Institutes of Health para estudar o câncer colorretal humano. Seu trabalho se concentra no efeito do desequilíbrio do microbioma intestinal, a resposta imune, e genética no desenvolvimento de adenocarcinoma (câncer que se forma no revestimento das glândulas) por meio da via serrilhada.

A "via serrilhada" é uma via molecular postulada para um subconjunto de cânceres colorretais que se desenvolvem a partir de certos adenomas / pólipos serrilhados - crescimentos que têm uma aparência de dente de serra quando vistos ao microscópio. É diferente da via convencional de adenoma-carcinoma (câncer), que envolve crescimentos "planos". Cerca de 15 por cento de todos os cânceres colorretais começam a partir de pólipos de adenoma serrilhados com displasia (células que parecem nitidamente anormais ao microscópio). Lesões dentadas também são encontradas em pacientes com doença do intestino irritável e colite, frequentemente contribuindo para o desenvolvimento do câncer de cólon nessa população. Lesões de câncer serrilhadas não são bem descritas, não respondem bem à quimioterapia em comparação com outros tumores, e estão associados a piores prognósticos.

"O câncer de cólon pode começar a partir de diferentes adenomas e ter mecanismos diferentes, por isso é imperativo reconhecer essas variações e aplicar um tratamento preventivo específico, "disse Zhou, que também é membro do Case Comprehensive Cancer Center.

Sob a concessão, Zhou e sua equipe colaboradora usarão uma combinação de abordagens em modelos de camundongos e tecido humano para estudar a transformação carcinogênica do epitélio do cólon (tecido que reveste os órgãos do corpo) caracterizada pela perda de HES1, uma importante molécula de sinalização que regula a homeostase celular e a diferenciação de células-tronco em células especializadas. Este processo, conhecido como sinalização Notch, é crucial para manter o equilíbrio entre a proliferação celular, diferenciação, e morte celular normal.

As descobertas de Zhou em modelos de camundongos suportam fortemente uma função supressora de inflamação e displasia da sinalização epitelial Notch / HES1. Mas o mau funcionamento pode levar ao desenvolvimento e / ou progressão do câncer colorretal. Os pesquisadores têm como objetivo determinar como essa transformação ocorre e como é intensificada pela atividade pró-inflamatória no corpo. A inflamação é um fator de risco conhecido para o desenvolvimento de muitas doenças, incluindo câncer colorretal.

As abordagens que eles usarão incluem o uso de cultura organoide (agregados de células de camundongos 3D que funcionam como órgãos); análise de bioinformática de rede; avaliação de microorganismos, como bactérias, por sequenciamento de genes profundo (sequenciamento de uma área genômica até milhares de vezes para traçar o perfil da comunidade microbiana).

Zhou relatou anteriormente que a expressão de HES1 é perdida em 92 por cento das lesões pré-cancerosas serrilhadas (além de ser uma característica proeminente das lesões serrilhadas associadas à doença do intestino irritável), ao passo que sua expressão no tecido normal do cólon e nos pólipos benignos permanece intacta. "Nossa hipótese é que a perda de HES1 perturba a homeostase epitelial e causa aumento da inflamação que promove a transformação do adenocarcinoma serrilhado, "disse Zhou. A equipe de pesquisa terá como objetivo descrever como esse processo opera tanto individualmente quanto em interação com a interleucina-1 beta, uma proteína que inicia e propaga a inflamação. Bloqueá-lo pode prevenir ou suprimir o desenvolvimento e a progressão do tumor.

"No final deste estudo, obteremos uma compreensão mais ampla e mais profunda do mecanismo pelo qual a perda de HES1 epitelial interrompe a homeostase epitelial e orquestra um microambiente pró-inflamatório e pró-carcinogênico, "disse Zhou." Esperamos que nossas descobertas resultem em tratamentos preventivos mais eficazes e direcionados para um subconjunto do câncer colorretal.

Entre os cânceres que afetam homens e mulheres, O câncer colorretal é a segunda principal causa de mortes relacionadas ao câncer nos Estados Unidos. É o terceiro tipo de câncer mais comum em homens e mulheres. As taxas mundiais de câncer colorretal são semelhantes. Cirurgia, combinado com quimioterapia, é o tratamento convencional, embora a resistência à quimioterapia seja comum em casos avançados.

"A alta taxa de mortalidade de câncer colorretal avançado é atribuível a opções de tratamento limitadas, "acrescentou Zhou." Na busca por melhores opções terapêuticas, a sinalização Notch / HES1 com defeito surgiu como um alvo potencial e uma fonte potencial de esperança para um subgrupo de pacientes com esta doença terrível. "

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