Študija določa povsem nov pristop k zdravljenju biliarne atrezije

Žolčna atrezija je največji vzrok za končno stopnjo jetrne fibroze pri otrocih in glavni razlog, zakaj otroci potrebujejo presaditev jeter. Kljub dolgoletnim svetovnim raziskavam, Znanstveniki še niso našli načina za preprečitev tega stanja.

Zdaj, študija, ki so jo vodili strokovnjaki za jetra pri otroku Cincinnati Children, razkriva nove podrobnosti o bolezni, ki kažejo na povsem nov pristop k zdravljenju. Odkritja, objavljeno na spletu 15. avgusta, 2021, v dnevniku Hepatologija , so omogočili, ker je skupini uspelo vzgojiti funkcionalne bilijarne organoide iz obolelega tkiva.

"Te organoide smo razvili brez genske manipulacije s celicami, s celicami, ki rastejo iz biopsije jeter, "pravi Pranav Shivakumar, Doktor znanosti, in Jorge Bezerra, MD, iz oddelka za gastroenterologijo, Hepatologija in prehrana pri otrocih v Cincinnatiju in starejših avtorjih študije. "To je pomembno, ker smo od majhnih otrok lahko preučevali delujoče človeško tkivo, namesto da bi se zanašali na vzorce fiksnih celic ali modele miši, ki ne posnemajo v celoti človeške bolezni. "

Opazovanje procesa bolezni v posodi

S primerjavo obolelih organoidov z drugimi, pridelanimi iz zdravih vzorcev jeter, raziskovalci so odkrili več strukturnih napak, ki se pojavljajo v celicah, ki tvorijo drobne cevke, ki prenašajo žolčne kisline stran od jeter-kritičen vidik procesa prebave.

Zdravi žolčni organoidi tvorijo krogle tesno vezanih celic, ki imajo obliko, podobno sladki koruzi. Ta oblika pomaga celicam, da se orientirajo pri razvoju notranjih in zunanjih površin z različnimi funkcijami. Zgornji del celic je usmerjen navznoter, pri čemer vsaka celica v središče krogle razširi lasje podoben cilium. Širši spodnji konci celic tvorijo zaščitno zunanjo plast.

Vendar pa celice v obolelih organoidih so tvorile neorganizirane obloge. Nekatere celice so bile obrnjene tako, da so njihove cilije kazale navzven. Medtem pa namesto tesnih vezi, ki neprepuščajo celice, podloga je pokazala neredne vrzeli med celicami, ki so omogočale vstop zunanjim materialom.

Obloga teh epitelijskih celic tvori žolčni kanal, ki omogoča normalen pretok žolča iz jeter v črevo in preprečuje, da bi žolčne kisline, ki jih prenašajo, poškodovale stene žolčnih kanalov. Če podloga ni tesna, omogoča iztekanje žolčnih kislin in drugih substratov v steno kanala, ki draži celice in vodi do vnetja, ki uničuje žolčni sistem. Ko se to zgodi, jetra razvijejo fibrozo in lahko pri otrocih napredujejo do odpovedi jeter. "

Jorge Bezerra, MD, Oddelek za gastroenterologijo, Hepatologija in prehrana na otroškem Cincinnatiju

Reševanje okvarjenih kanalov se zdi možno

Prikaz problema prepustnosti je bil sam po sebi preboj, mogoče le s preučevanjem delujočih organoidov. Pri ljudeh, ta okvara bi se začela v zgodnjem razvoju ploda, še preden je bilo mogoče zbrati kakršne koli vzorce tkiv za odkrivanje slabe tvorbe kanalov.

Preučevanje organoidov, raziskovalci so odkrili celične signalne razlike med obolelimi in zdravimi organoidi, ki so lahko vzrok nenormalne tvorbe žolčnih organoidov. Ti signali so bili povezani s faktorjem rasti fibroblastov-2 (FGF2) in epidermalnim rastnim faktorjem (EGF).

"Ko smo te poti znova aktivirali, videli smo, da se je veliko več celic v obolelih organoidih pravilno razvilo. Obdelani organoidi niso bili popolni, vendar so bili veliko bližje normalnemu, kar nakazuje, da bi lahko podpirali ustrezno delovanje jeter, "Pravi Shivakumar.

Pri zdravljenju z EGF in FGF2, organoidi žolčne atrezije so pokazali izboljšano polarnost, zmanjšana prepustnost in izraženi biomarkerji, ki kažejo na skoraj normalno delovanje, poroča študija.

Raziskovalna skupina, ki je dosegla ta uspeh, vključuje prvo avtorico Surya Amarachintha, Doktor znanosti, in so-dopisni avtor Pranavkumar Shivakumar, MPharm, Doktor znanosti, oba iz otroškega Cincinnatija. Ekipa je sodelovala tudi s sodelavci v prvi povezani bolnišnici in tretji povezani bolnišnici Univerze Sun Yat-Sen, Guangzhou, Kitajska.

Naslednji koraki

Za premaknitev tega odkritja laboratorijske jedi na zdravljenje je potrebnih še nekaj korakov, Bezerra pravi.

• Raziskovalci so začeli z delom, da bi potrdili, da otroci z biliarno atrezijo kažejo tudi znižane poti FGF2 in EGF.
• Ekipa mora tudi ugotoviti, ali obstajajo zdravila, ki aktivirajo FGF2 in EGF, zlasti v žolčnih kanalih, to bi bilo tudi varno za dojenčke. Če ne, morda bi lahko razvili novo zdravilo.
• Končno, vsako možno zdravljenje bi zahtevalo klinično preskušanje, da bi ugotovili, ali zdravljenje spremeni rezultate, na primer dramatično zatiranje progresivne fibroze s ciljem preprečiti presaditev jeter.

• Kolonoskopska retrofleksija je v praksi pogosto slabo izvedena,
• Poligenska ocena tveganja pri napovedovanju izidov psihoze ni boljša od pisnih poročil,