Študija:Ciljanje na specifično genomsko mutacijo pri raku dojke izboljša preživetje

Ciljanje na skupno mutacijo pri bolnicah z napredovalim rakom dojke s pozitivnimi hormonskimi receptorji (HR+) HER2 (HER2-) z zaviralcem alfa-specifične fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3K) alpelisibom znatno izboljša preživetje brez napredovanja bolezni, glede na najnovejše rezultate, objavljene na ESMO 2018.

"Alpelisib je prvo zdravilo, ki je pokazalo korist v genomski podskupini bolnikov z rakom dojke, "je dejal glavni avtor Fabrice André, onkolog in profesor medicinske onkologije na Inštitutu Gustave Roussy, Villejuif, Francija. Pojasnil je:"Imeli smo zdravila, usmerjena na HER2 - usmerjena na beljakovine HER2 - vendar, do zdaj, uporaba tumorske genomike v resnici ni vstopila v praktično oskrbo raka dojke, za razliko od melanoma ali pljučnega raka. "

Približno 40% bolnic z rakom dojke HR+ ima mutacije PIK3CA, aktiviranje poti kinaze PI3, ki vodi do napredovanja raka in odpornosti na endokrino terapijo. Alpelisib (BYL719) je peroralni zaviralec PI3K, ki je specifičen za alfa. "Alfa izoforma PI3-kinaze je tista, ki je mutirana pri raku dojke. Prejšnji zaviralci PI3K so ciljali na vse štiri izooblike, tako da je bilo veliko toksičnosti, "je opozoril André. Prejšnje preskušanje prve faze z alpelisibom je pokazalo obetavno predhodno učinkovitost in obvladljiv varnostni profil.

V preskusu SOLAR-1 je bilo randomiziranih 572 žensk ali moških v menopavzi s HR+, HER2- napredoval rak dojke; 341 je imel pri testiranju tumorskega tkiva mutacije PIK3CA. Bolnice so imele dobro stanje (Vzhodna kooperativna onkološka skupina (ECOG)? 1) in so prejele eno ali več predhodnih linij hormonske terapije, vendar brez kemoterapije za napredovali rak dojke. Prej niso prejemali fulvestranta, ali kateri koli PI3K, Zaviralec Akt ali mTOR, in niso bili na sočasni terapiji proti raku.

Bolniki so bili naključno izbrani za peroralni alpelisib (300 mg/dan) ali placebo plus intramuskularni fulvestrant (500 mg vsakih 28 dni ter 1. in 15. dan 1. cikla zdravljenja). Primarni cilj je bil lokalno ocenjen preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) pri bolnikih z mutacijami PIK3CA, odkrijejo v tumorskem tkivu.

Rezultati so pokazali, da je bil PFS skoraj dvakrat daljši pri bolnikih z mutacijami PIK3CA, randomiziranimi na alpelisib, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. Mediana PFS je bila v skupini z alpelisibom 11,0 mesecev v primerjavi s 5,7 meseca v skupini s placebom (razmerje nevarnosti 0,65, 95% interval zaupanja [CI] 0,50 do 1,25, p =0,00065) pri mediani spremljanja 20,0 mesecev.

Več kot ena tretjina (36%) bolnic z merljivim napredovalim rakom dojke, mutiranim s PI3KCA (n =262), se je odzvala na alpelisib in fulvestrant, medtem ko je bila skupna stopnja odziva v skupini, ki je prejemala placebo/fulvestrant, 16% (p =0,0002). Sekundarna končna točka lokalno ocenjenega PFS pri bolnikih brez mutacij PI3KCA ni ustrezala vnaprej določenemu dokazu koncepta koncepta (HR0,85, 95% IZ 0,58-1,25, mediana 7,4-5,6 mmo).

André je dejal:"Alpelisib ponuja potencial za podaljšano pričakovano življenjsko dobo pri bolnikih z napredovalim rakom dojke HR+ HER2 z mutacijami PI3KCA." Vendar je opozoril:"Za zdaj spremljanje je kratko, zato ne moremo reči, ali obstaja korist za dolgoročno preživetje. Toda alpelisib je povečal preživetje brez napredovanja bolezni in to bo, upajmo, izboljšalo izid. "

Komentiranje študije za ESMO, Prof. Angelo Di Leo, Predstojnik oddelka za medicinsko onkologijo, Bolnišnica Prato, Italija, je dejal:"To je prvo preskušanje, ki je pokazalo klinično pomembne koristi zaviralca PI3K v kombinaciji z endokrino terapijo pri bolnikih z napredovalim rakom dojke HR+ HER2 z mutacijami PIK3CA."

Di Leo je dodal:"Naslednji kritični korak bo razumevanje, kdaj, in kako, to spojino je treba vključiti v trenutni algoritem zdravljenja - vnaprej, v kombinaciji z endokrino terapijo in zaviralcem CDK4/6, ali zaporedno, po napredovanju bolezni zaradi kombinacije endokrine terapije in zaviralca CDK4/6. "Opozoril je, da je omejitev študije le v tem, da je bilo le skromno število bolnikov predhodno zdravljenih z zaviralci CDK4/6, ki so v tem okolju postali nov standard oskrbe.

Najpogostejši neželeni učinki pri uporabi alpelisiba so bili hiperglikemija, za katero je André dejal, da bi ga bilo mogoče obvladati z metforminom, slabost, zmanjšan apetit in izpuščaj. Dejal je:"Ni smrtno nevarnih strupenosti ali velike toksičnosti, ki bi lahko vplivale na kakovost življenja. To je dobro, ker je alpelisib zdravilo, ki naj bi ga dajali pred kemoterapijo."

Glede na širše posledice, André je dejal:"Ta študija odpira vrata klinični genomiki raka dojke kot prva študija, ki je pokazala, da lahko zdravljenje, ki temelji na pacientovem genomskem profilu tumorja - zlasti mutaciji PI3KCA - izboljša izid." Napovedal je:"Ti rezultati bodo imeli velik vpliv na prakso, ker moramo izvesti genomsko testiranje raka dojke."

Di Leo se je strinjal:"Če zaviralci PI3K postanejo možnost zdravljenja bolnic z napredovalim rakom dojke, ocenjevanje mutacij PIK3CA z vzorci plazme (tekoče biopsije) bo postalo standard oskrbe, s precejšnjo prednostjo, da je to neinvaziven postopek. "

• Plastiko, ki jo danes pogosto najdemo v človeškem blatu
• Bioterapija na domu, učinkovita pri lajšanju zaprtja, ki ga je težko zdraviti