Studien pekar på ett helt nytt tillvägagångssätt för behandling av gallres atresi

Biliär atresi är den största orsaken till leverfibros i slutstadiet hos barn och den främsta anledningen till att barn behöver levertransplantationer. Trots många års världsomfattande forskning, forskare har ännu inte hittat ett sätt att förhindra tillståndet.

Nu, en studie som leds av leverexperter vid Cincinnati Children's avslöjar nya detaljer om sjukdomen som pekar på en helt ny metod för behandling. Upptäckterna, publicerad online 15 augusti, 2021, i tidningen Hepatologi , möjliggjordes eftersom teamet lyckades odla funktionella gallorganoider från sjuk vävnad.

"Vi utvecklade dessa organoider utan någon genetisk manipulation av celler, med celler som växer från leverbiopsier, "säger Pranav Shivakumar, Doktorsexamen, och Jorge Bezerra, MD, från avdelningen för gastroenterologi, Hepatologi och näring vid Cincinnati Barn och äldre författare till studien. "Detta är viktigt eftersom vi kunde studera fungerande mänsklig vävnad från små barn, snarare än att förlita sig på fasta cellprover eller musmodeller som inte helt efterliknar mänsklig sjukdom. "

Observera en sjukdomsprocess i en maträtt

Genom att jämföra sjuka organoider med andra som odlats från friska leverprover, forskarna upptäckte flera strukturella defekter som förekommer i cellerna som bildar de små rören som bär gallsyror bort från levern; en kritisk aspekt av matsmältningsprocessen.

Friska bilorganoider bildar sfärer av tätt bundna celler som antar en form som liknar godis. Denna form hjälper cellerna att orientera sig för att utveckla inre och yttre ytor med distinkta funktioner. Den övre änden av cellerna pekar inåt, med varje cell som sträcker sig ett hårliknande cilium in i mitten av sfären. De bredare bottenändarna av cellerna bildar ett skyddande yttre skikt.

Dock, cellerna i de sjuka organoiderna bildade oorganiserade foder. Vissa celler vändes så att cilia pekade utåt. Under tiden, istället för täta läckagesäkra bindningar mellan cellerna, fodret visade ojämna mellanrum mellan celler som gjorde att yttre material kunde komma in.

Slemhinnan i dessa epitelceller bildar gallgången som tillåter det normala flödet av galla från levern till tarmen och förhindrar att gallvägens väggar skadas av gallsyrorna som de transporterar. Om fodret inte är tätt, det tillåter gallsyror och andra substrat att läcka in i kanalväggen som irriterar cellerna och leder till inflammation som förstör gallsystemet. När detta händer, levern utvecklar fibros och kan utvecklas till leversvikt hos barn. "

Jorge Bezerra, MD, Avdelningen för gastroenterologi, Hepatologi och näring på Cincinnati Children's

Att rädda defekta kanaler verkar möjligt

Att visa genomsläpplighetsproblemet var ett genombrott i sig, möjliggjordes endast genom att studera fungerande organoider. I människor, detta fel skulle börja tidigt i fosterutvecklingen, långt innan några vävnadsprover kunde samlas in för att detektera den dåliga kanalbildningen.

Studerar organoider, forskarna upptäckte skillnader mellan celler mellan de sjuka och friska organoiderna som kan vara orsaken till onormal bildning av gallorganoid. Dessa signaler var relaterade till fibroblast tillväxtfaktor-2 (FGF2) och epidermal tillväxtfaktor (EGF).

"När vi återaktiverade dessa vägar, vi såg att många fler av cellerna i sjuka organoider utvecklades korrekt. De behandlade organoiderna var inte perfekta, men de var mycket närmare det normala, vilket tyder på att de kanske kan stödja tillräcklig leverfunktion, "Säger Shivakumar.

Vid behandling med EGF och FGF2, biliär atresia organoider visade förbättrad polaritet, minskad permeabilitet och uttryckta biomarkörer som indikerar nästan normal funktion, studierapporterna.

Forskargruppen som uppnådde denna framgång inkluderar författaren Surya Amarachintha, Doktorsexamen, och motsvarande författare Pranavkumar Shivakumar, MPharm, Doktorsexamen, båda från Cincinnati Children's. Teamet samarbetade också med kollegor på First Affiliated Hospital och Third Associated Hospital vid Sun Yat-Sen University, Guangzhou, Kina.

Nästa steg

Flera fler steg behövs för att flytta denna labbrättsupptäckt till behandling, Säger Bezerra.

• Forskarna har påbörjat arbetet med att bekräfta att barn med gallatresi också visar nedreglerade FGF2- och EGF-vägar.
• Teamet måste också avgöra om det finns befintliga läkemedel som aktiverar FGF2 och EGF, specifikt i gallgångarna, det skulle också vara säkert för spädbarn. Om inte, kanske ett nytt läkemedel kan utvecklas.
• I sista hand, eventuell behandling skulle kräva en klinisk prövning för att avgöra om behandlingen ändrar resultat, såsom att dramatiskt undertrycka den progressiva fibros med målet att undvika levertransplantation.

• Koloskopi retroflexion ofta dåligt förformad i praktiken,
• Polygen risknivå är inte bättre på att förutsäga psykosresultat än skriftliga rapporter,