Nyupptäckta läkemedelsmål kunde bana väg för esofageal cancerterapi

Blockering av två molekylära vägar som skickar signaler inuti cancerceller kan avvärja esofageal adenokarcinom (EAC), den vanligaste matstrupen i matstrupen i USA, enligt ny forskning från Case Western Reserve University School of Medicine. Forskare identifierade vägarna med hjälp av avancerade beräknings- och genetiska analyser av tumörbiopsier från EAC -patienter. De fann att 80 procent av tumörerna hade ovanligt aktiva gener relaterade till två specifika vägar, och att exponering av cellerna för väginhibitorer stimulerade EAC -tumörtillväxt hos möss.

Resultat publicerade i Gastroenterologi pekar på två signalvägar (styrda av JNK- och TGF-beta-proteiner, respektive) som bidrar till EAC -tumörer. Vägarna representerar molekylära kedjereaktioner som var överaktiva i patientens tumörceller, men inte vid biopsier från patienter med icke-cancerösa esofageala tillstånd, inklusive Barretts esophagus. Skadliga effekter av dessa vägar kan minskas genom att minska JNK- eller TGF-beta-aktivitet. "Dessa fynd tyder på en motivering för att testa JNK/TGF-beta-riktade terapier som en ny behandlingsmetod för denna allt vanligare och dödliga cancer, "sade författaren Kishore Guda, DVM, Doktorsexamen, docent i Case Comprehensive Cancer Center.

Endast 20 procent av patienterna som diagnostiserats med EAC överlever fem år, enligt de senaste uppskattningarna från National Cancer Institute. Patienter kämpar för att svälja när tumörer och cancerceller begränsar matstrupen. Vissa kräver nasogastriska matningsrör i sjukdomens slutstadier. Begränsade tillgängliga behandlingar för att krympa tumörer inkluderar kirurgi, strålning, eller kemoterapi, men majoriteten av EAC -tumörer är resistenta.

"Riktade terapier är praktiskt taget obefintliga, "Guda sa." Behandlingsutvecklingen bromsas också eftersom vi inte vet exakt vilka molekylära signaler som driver EAC -patogenes. "

I den nya studien, Guda och kollegor samlade in 397 biopsiprover för att hitta gemensamma mekanismer som ligger till grund för EAC -tumörprogression. De integrerade beräknings- och genetiska analyser för att identifiera signalvägar som är mycket aktiva inom EAC. De jämförde EAC -biopsier med dem som samlats in från patienter med tillstånd som ofta föregår EAC, men som inte utvecklade cancern.

Efter att ha funnit JNK- och TGF-beta-vägar vara överaktiva endast i EAC-biopsier, de inkuberade sedan EAC -tumörceller med terapeutiska små molekyler avsedda att blockera vägarna. Exponering för JNK- eller TGF-beta-hämmare minskade EAC-cellernas förmåga att föröka sig, flytta, eller bilda tumörer när de transplanteras till möss. Flera möss hade nästan total regression av tumörtillväxt efter behandling. Genom att kombinera behandlingar med JNK- och TGF-beta-pathway-hämmare förhindrades ytterligare tillväxt av cancerceller, men fler studier behövs för att förstå synergi mellan vägarna under EAC -progression.

EAC-tumörcellernas beroende av TGF-beta-vägen var oväntat med tanke på dess allmänt erkända roll som cancersuppressor, sa Gudas medförfattare till studien, Vinay Varadan, Doktorsexamen, biträdande professor i Case Comprehensive Cancer Center. Skillnaden, Varadan sa, ligger potentiellt i olika roller för TGF-beta i olika stadier av EAC-utveckling.

"I normala matstrupsceller, TGF-beta fungerar som en portvakt genom att hämma okontrollerad celltillväxt, "Varadan sa." När EAC utvecklas, TGF-beta växlar från en tillväxtundertryckande till en tillväxtfrämjare. Detta är till skillnad från dess funktion i andra cancerformer som de som uppstår i tjocktarmen. "Varadan tillade, "Vår unika tillämpning av avancerad matematisk modellering som vi utvecklade tillät oss att reta bort dessa invecklade mekanismer, som annars hade missats. "

Resultaten öppnar en ny riktad terapeutisk väg för EAC, och lägga grunden för studier på människor. Sa Guda, "Vi håller på att inleda en klinisk prövning på människor med en oral TGF-beta-hämmare hos EAC-patienter. I slutändan, Vi kommer att använda resultat från denna studie för att styra utvecklingen av TGF-beta-hämmare som ett potentiellt nytt riktat behandlingsalternativ för EAC-patienter. "

• Åldrande och fettrik kost stör tarmmikrobiomet för att orsaka inflammation vid hjärtsvikt
• Pennforskare botar nio HCV -patienter efter hjärttransplantationer från infekterade givare