Ny beregningsmodel kan hjælpe med at bestemme levedygtighed af lægemidler

Omkring 50% af de mennesker, der tager stoffet infliximab til inflammatoriske tarmsygdomme, såsom Crohns sygdom, ende med at blive resistente eller ikke reagerer på det.

Forskere kan muligvis fange problemer som dette tidligere i lægemiddeludviklingsprocessen, når lægemidler går fra forsøg hos dyr til kliniske forsøg, med en ny beregningsmodel udviklet af forskere fra Purdue University og Massachusetts Institute of Technology.

Forskerne kalder modellen "TransComp-R." I en undersøgelse offentliggjort i Videnskabssignalering , de brugte modellen til at identificere en overset biologisk mekanisme, der muligvis er ansvarlig for en patients modstand mod infliximab.

En sådan mekanisme er svær at fange ved præklinisk test af nye lægemidler, fordi dyremodeller af menneskelige sygdomme kan have forskellige biologiske processer, der driver sygdom eller reaktion på terapi. Dette gør det svært at oversætte observationer fra dyreforsøg til menneskelige biologiske sammenhænge.

Denne model kunne hjælpe med bedre at bestemme, hvilke lægemidler der skulle flytte fra dyreforsøg til mennesker. Hvis der er en grund til, at stoffet ville mislykkes, såsom en modstandsmekanisme, der ikke var tydelig fra dyreforsøgene, så ville denne model også potentielt opdage det og hjælpe med at guide, hvordan et klinisk forsøg skal oprettes. ".

Doug Brubaker, Lektor i biomedicinsk teknik, Purdue Universitet

Brubaker ledede udviklingen og afprøvningen af ​​denne model som postdoktor hos MIT.

TransComp-R konsoliderer tusindvis af målinger fra en dyremodel til blot et par datakoordinater til sammenligning med mennesker. De faldende data forklarer de mest relevante kilder til biologiske forskelle mellem dyremodellen og mennesker.

Derfra, forskere kunne træne andre sæt modeller til at forudsige et menneskes reaktion på terapi i form af disse datakoordinater fra en dyremodel.

For infliximab, data fra en musemodel og mennesker havde ikke matchet hinanden, fordi de var forskellige typer biologiske målinger. Musemodelens data kom i form af tarmproteiner, der henviser til, at data fra patienter kun var tilgængelige i form af udtrykte gener, en uoverensstemmelse TransComp-R var i stand til at løse.

TransComp-R hjalp Brubakers team med at finde links i dataene, der peger mod en modstandsmekanisme hos mennesker.

Teamet samarbejdede med forskere fra Vanderbilt University for at teste den forudsagte mekanisme i tarmbiopsier fra en Crohns sygdomspatient og derefter med eksperimenter i humane immunceller.

Forskerne brugte enkeltcellet sekventering af en prøve fra en infliximab-resistent Crohns sygdomspatient til at identificere celletyperne, der udtrykker generne relateret til resistensmekanismen, der forudsiges af TransComp-R.

De behandlede derefter immunceller med infliximab og en hæmmer af receptoren identificeret af modellen for at være en del af resistensmekanismen. Forsøget viste, at inhibering af receptoren forstærkede de antiinflammatoriske virkninger af infliximab, gør det muligt for lægemidlet at være mere effektivt, fordi det bedre kunne kontrollere betændelse.

Med yderligere test for at finde ud af en måde til mere præcist at måle markørerne for denne modstandsmekanisme, læger kunne bruge oplysninger om lægemiddelresponsen til at afgøre, om en patient har brug for et andet behandlingsforløb.

Siden denne undersøgelse, Brubaker har arbejdet sammen med sin tidligere forskningsgruppe på MIT for at anvende de matematiske rammer bag TransComp-R for at identificere musemodeller, der forudsiger biologi ved Alzheimers sygdom og immunsignaturer af vaccineffektivitet i dyreforsøg af COVID-19-vaccinkandidater.

"Selve modelleringsrammen kan genanvendes til forskellige slags dyr, forskellige sygdomsområder og forskellige spørgsmål, "Brubaker sagde." At finde ud af, hvornår det vi ser hos dyr ikke følger med, hvad der sker hos mennesker, kan spare meget tid, omkostninger og kræfter i lægemiddeludviklingsprocessen generelt. "

TransComp-R-koden er tilgængelig på MathWorks File Exchange (ID:77987). Brubaker modtog finansiering til denne forskning fra Strategic Hub for Innovation New Therapeutic Concept Exploration -programmet fra Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals.

• Europa -Kommissionen godkender det første lægemiddel mod hepatitis D
• Penis mikrobiom er reservoir for bakterielle vaginose-associerede bakterier