Novo modelo computacional pode ajudar a determinar a viabilidade do medicamento

Cerca de 50% das pessoas que tomam o medicamento infliximabe para doenças inflamatórias intestinais, como a doença de Crohn, acabam se tornando resistentes ou não respondem a ela.

Os cientistas podem ser capazes de detectar problemas como este no início do processo de desenvolvimento de medicamentos, quando as drogas passam de testes em animais para ensaios clínicos, com um novo modelo computacional desenvolvido por pesquisadores da Purdue University e do Massachusetts Institute of Technology.

Os pesquisadores chamam o modelo de "TransComp-R". Em um estudo publicado em Sinalização científica , eles usaram o modelo para identificar um mecanismo biológico esquecido, possivelmente responsável pela resistência do paciente ao infliximabe.

Esse mecanismo é difícil de detectar em testes pré-clínicos de novas drogas porque os modelos animais de doenças humanas podem ter diferentes processos biológicos que levam à doença ou uma resposta à terapia. Isso torna difícil traduzir observações de experimentos com animais para contextos biológicos humanos.

Este modelo pode ajudar a determinar melhor quais drogas devem passar dos testes em animais para os humanos. Se houver um motivo para o fracasso do medicamento, como um mecanismo de resistência que não era óbvio nos estudos em animais, então, esse modelo também detectaria isso potencialmente e ajudaria a orientar como um ensaio clínico deve ser configurado. ".

Doug Brubaker, Professor Assistente de Engenharia Biomédica, Universidade de Purdue

Brubaker liderou o desenvolvimento e teste deste modelo como associado de pós-doutorado no MIT.

O TransComp-R consolida milhares de medições de um modelo animal para apenas algumas coordenadas de dados para comparação com humanos. Os dados cada vez mais escassos explicam as fontes mais relevantes de diferenças biológicas entre o modelo animal e os humanos.

De lá, os cientistas poderiam treinar outros conjuntos de modelos para prever a resposta de um ser humano à terapia em termos dessas coordenadas de dados de um modelo animal.

Para infliximabe, os dados de um modelo de camundongo e humano não coincidiram porque eram tipos diferentes de medições biológicas. Os dados do modelo de camundongo vieram na forma de proteínas intestinais, enquanto os dados dos pacientes estavam disponíveis apenas na forma de genes expressos, uma discrepância que o TransComp-R conseguiu resolver.

O TransComp-R ajudou a equipe de Brubaker a encontrar links nos dados que apontam para um mecanismo de resistência em humanos.

A equipe colaborou com pesquisadores da Universidade de Vanderbilt para testar o mecanismo previsto em biópsias intestinais de um paciente com doença de Crohn e, em seguida, com experimentos em células imunológicas humanas.

Os pesquisadores usaram o sequenciamento de uma única célula de uma amostra de um paciente com doença de Crohn resistente ao infliximabe para identificar os tipos de células que expressam os genes relacionados ao mecanismo de resistência previsto pelo TransComp-R.

Eles então trataram as células do sistema imunológico com infliximabe e um inibidor do receptor identificado pelo modelo como parte do mecanismo de resistência. O experimento mostrou que a inibição do receptor aumentou os efeitos antiinflamatórios do infliximabe, permitindo que a droga seja mais eficaz porque pode controlar melhor a inflamação.

Com testes adicionais para descobrir uma maneira de medir com mais precisão os marcadores deste mecanismo de resistência, os médicos podem usar as informações sobre a resposta ao medicamento para determinar se um paciente precisa de um curso diferente de tratamento.

Desde este estudo, Brubaker tem trabalhado com seu antigo grupo de pesquisa no MIT para aplicar a estrutura matemática por trás do TransComp-R para identificar modelos de camundongos preditivos da biologia da doença de Alzheimer e assinaturas imunes da eficácia da vacina em estudos em animais de vacinas candidatas COVID-19.

"A própria estrutura de modelagem pode ser reaproveitada para diferentes tipos de animais, diferentes áreas de doenças e diferentes questões, "Brubaker disse." Descobrir quando o que vemos nos animais não acompanha o que está acontecendo nos humanos pode economizar muito tempo, custo e esforço no processo de desenvolvimento de medicamentos em geral. "

O código TransComp-R está disponível em MathWorks File Exchange (ID:77987). Brubaker recebeu financiamento para esta pesquisa do programa de Exploração de Novos Conceitos Terapêuticos do Centro Estratégico para Inovação da Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals.

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