Dysbiose fremmer begyndelsen af ​​kolorektal cancer

Gastroenterologiteamet på Henri-Mondor AP-HP Hospital og University Paris-Est Créteil, ledet af professor Iradj Sobhani, sammen med teams fra Inserm og Institut Pasteur Molecular Microbial Pathogenesis Unit (U1202), ledet af professor Philippe Sansonetti - indehaver af formanden for mikrobiologi og infektionssygdomme ved Collège de France -, har vist, at en ubalance i tarmmikrobiota, også kendt som "dysbiose", fremmer starten på kolorektal cancer. Holdene, fungeret som "Oncomix" -gruppen siden april 2016, viste, at transplantation af fækal flora fra patienter med tyktarmskræft til mus forårsagede læsioner og epigenetiske ændringer, der er karakteristiske for udviklingen af ​​en malign tumor.

Pilotundersøgelsen, finansieret af French National Cancer Institute og fremmet af Paris Public Hospital Network (AP-HP) som en del af et hospitalsprogram for klinisk kræftforskning (PHRC-K), førte til udviklingen af ​​en ikke-invasiv blodprøve, der identificerer det epigenetiske fænomen, der er forbundet med dysbiose. Testen blev valideret i 1, 000 individer. Disse resultater blev offentliggjort i tidsskriftet Procedurer fra National Academy of Sciences (PNAS) den 11. november, 2019.

Sporadisk kolorektal cancer kan udvikle sig hos patienter uden kendte risikofaktorer. Det opstår som et resultat af komplekse interaktioner mellem individer og deres miljø. Den stigende forekomst af denne tilstand afspejler en negativ miljøudvikling, som kan udløse ændringer i værtscellernes genetiske og epigenetiske DNA, derved fremme starten på sporadisk kolorektal cancer.

Flere undersøgelser har undersøgt mikrobiotas rolle som formidler af disse interaktioner. Teamet i gastroenterologisk afdeling på Henri-Mondor AP-HP Hospital og University Paris-Est Créteil, sammen med et team sammensat af medlemmer fra Inserm og Institut Pasteur Molecular Microbial Pathogenesis Unit (U1202), og formand for mikrobiologi og infektionssygdomme ved Collège de France, demonstreret hos mus, at den epigenetiske mekanisme, der udløses af nogle bakterier i mikrobioten, bidrager til starten eller fremme af sporadisk kolorektal cancer. De validerede efterfølgende deres fund hos mennesker.

De 136 mus i undersøgelsen blev transplanteret med enten frisk afføring fra ni patienter med sporadisk tyktarmskræft eller frisk afføring fra ni patienter uden tyktarmsforstyrrelser. Proceduren blev udført på Henri-Mondor AP-HP Hospital. Kolonerne i musene blev undersøgt 7 og 14 uger efter den humane fækale mikrobiotatransplantation. Holdene undersøgte især antallet og udviklingen af ​​afvigende kryptfoci (eller ACF, en type prækancerøs læsion), den mikrobielle profil og beskadigelse af kolon -DNA. De tog også hensyn til dyrenes madindtag, vægt og blod indikatorer.

En forbindelse mellem fækal dysbiose (en ubalance i tarmbakteriesammensætning) og den genetiske og epigenetiske DNA -signatur i dyrenes væv blev identificeret ved hjælp af statistiske tests. Mus, der havde modtaget frisk afføring fra patienter med sporadisk kolorektal cancer, udviklede precancerøse læsioner kendt som afvigende kryptfoci (ACF) uden væsentlige genetiske ændringer i tyktarmen, men de havde et større antal hypermetylerede gener - som har været signifikant knyttet til forekomsten af ​​ACF i tyktarmsslimhinden.

Efter at have kontrolleret forbindelserne mellem fækal dysbiose og DNA -anomalier (methylering) hos patienter med sporadisk kolorektal cancer, der deltog i fækale transplantationer, der blev udført en pilotundersøgelse hos mennesker med det formål at udvikle en enkel, reproducerbar blodprøve, der kan bruges til tidlig diagnose af kolorektale tumorer hos asymptomatiske patienter. Prospektiv validering af testen blev udført den 1. 000 asymptomatiske patienter, der skulle have foretaget en koloskopi. For at identificere de involverede bakterier, hele deres bakterielle genom blev sekventeret. Niveauet af hypermethylering af tre gener blev defineret som et kumulativt methyleringsindeks (CMI). Patienterne blev klassificeret i henhold til deres CMI (positiv eller negativ). En analyse identificerede et positivt CMI som en forudsigelsesfaktor for begyndelsen af ​​sporadisk kolorektal cancer.

Denne forskning viser, at mikrobiota af personer med sporadisk kolorektal cancer forårsager precancerøse tyktarmskader hos dyr ved hypermetylering af et lille antal gener. CMI og/eller methylerende bakterier kunne derfor bruges som diagnostiske markører for denne type kræft. Disse indledende fund skal evalueres og bekræftes i et klinisk forsøg.

• Seks forskerhold i verdensklasse fokuserer på nye grænser inden for stofskifte
• Forskere vurderer potentialet for FMT,