Acetat afledt af alkoholmetabolisme påvirker direkte epigenetisk regulering i hjernen

Udløsere i hverdagen som at løbe ind i en tidligere drikkekammerat, gående ved en engang kendt bar, og deltagelse i sociale sammenkomster kan alle få alkoholikere, der er i bedring, til at "falde ned af vognen". Omkring 40 til 60 procent af de mennesker, der har gennemgået behandling for stofmisbrug, vil opleve en form for tilbagefald, ifølge National Institute on Drug Abuse. Men hvad der driver biologien bag disse trang, er stort set ukendt.

Nu, et team ledet af forskere fra Perelman School of Medicine ved University of Pennsylvania, har vist, i musemodeller, hvordan acetat-; et biprodukt af alkoholnedbrydningen, der hovedsageligt produceres i leveren-; bevæger sig til hjernens læringssystem og direkte ændrer proteiner, der regulerer DNA-funktion. Dette påvirker, hvordan nogle gener udtrykkes og påvirker i sidste ende, hvordan mus opfører sig, når de får miljømæssige tegn på at indtage alkohol. Deres resultater blev offentliggjort i dag i Natur .

Det var en stor overraskelse for os, at metaboliseret alkohol direkte bruges af kroppen til at tilføje kemikalier kaldet acetylgrupper til de proteiner, der pakker DNA, kaldet histoner. Så vidt vi ved, disse data giver det første empiriske bevis for, at en portion acetat afledt af alkoholmetabolisme direkte påvirker epigenetisk regulering i hjernen. "

Shelley Berger, Ph.d., Daniel S. Och University -professor i afdelingerne Celle- og udviklingsbiologi og biologi, direktør for Penn Epigenetics Institute og undersøgelsens seniorforfatter

Det har været kendt, at en vigtig kilde til acetat i kroppen kommer fra nedbrydning af alkohol i leveren, hvilket fører til hurtigt øget blodacetat. I dette studie, holdet, ledet af Philipp Mews, Ph.d., en tidligere kandidatstuderende i Berger -laboratoriet, der nu er postdoktor ved Sinaibjerget, og Gabor Egervari, MD, Ph.d., en postdoktor i Bergers laboratorium, søgt at afgøre, om acetat fra nedbrydning af alkohol bidrager til hurtig histonacetylering i hjernen. De gjorde det ved at bruge stabil-isotopmærkning af alkohol for at vise, at alkoholmetabolisme gør, faktisk, bidrage til denne proces ved direkte at deponere acetylgrupper på histoner via et enzym kaldet ACSS2.

Forfattere sagde, at "ACSS2, 'brænder' et helt maskineri af genregulatorer 'på stedet' i nervecellernes kerne for at tænde vigtige hukommelsesgener, der er vigtige for læring. Faktisk, Berger og kolleger offentliggjorde fund om ACSS2 i 2017 Natur papir. I dette papir og tidligere arbejde, forskerne fandt ud af, at ACSS2 er nødvendig for at danne rumlige minder.

I den aktuelle undersøgelse, for bedre at forstå, hvordan de alkoholinducerede ændringer i genekspression i sidste ende påvirker adfærd, Berger og hendes team anvendte en adfærdstest. Mus blev udsat for "neutral" stimuli og alkoholbelønning i forskellige rum, kendetegnet ved miljømæssige signaler. Efter denne konditioneringsperiode, forskerne målte musens præference ved at give dem fri adgang til begge rum, og registrering af den tid, der er brugt i både det neutrale og alkoholparrede kammer. De fandt ud af, at som forventet, mus med normal ACSS2 -aktivitet tilbragte mere tid i alkoholrummet efter træningsperioden.

For at teste betydningen af ​​ACSS2 i denne adfærd, forskere reducerede proteinniveauet af ACSS2 i en hjerneområde, der er vigtig for læring og hukommelse, og bemærkede, at med sænket ACSS2, der var ingen præference vist for det alkoholparrede rum.

"Dette indikerer for os, at den alkoholrelaterede hukommelsesdannelse kræver ACSS2, "Sagde Egervari." Vores molekylære og adfærdsmæssige data, når de tages sammen, etablere ACSS2 som et muligt interventionsmål ved alkoholforstyrrelse-; hvor hukommelse om alkohol-associerede miljømæssige signaler er en primær driver til trang og tilbagefald, selv efter langvarige perioder med afholdenhed. "

Vigtigere, disse fund tyder på, at andre eksterne eller perifere kilder til fysiologisk acetat - primært tarmmikrobiomet - på lignende måde kan påvirke central histonacetylering og hjernefunktion, som enten kan kontrollere eller fremme andre metaboliske syndromer.

Ud over at undersøge alkoholforbrugets indvirkning på hjerneforandringer hos voksne, holdet undersøgte også virkningerne af forbrug hos gravide mus og dermed alkoholens indvirkning på hjerneceller i udviklende mus. I livmoderen , alkohol forårsager nedsat neurodevelopmental genekspression og kan fremkalde mange alkohol-associerede postnatale sygdomssymptomer såsom lille hovedstørrelse, lav kropsvægt, og hyperaktivitet. Og mens antallet af dem, der er berørt af føtal alkoholspektrumforstyrrelser (FASD'er)-; som omfatter føtalt alkoholsyndrom-; er ukendt, Centers for Disease Control and Prevention tyder på, at hele FASD -udvalget i USA og nogle vesteuropæiske lande kan være så højt som en til fem procent af befolkningen.

I denne arm af undersøgelsen, forskere fandt ud af, at ved indtagelse af alkohol, acetat afleveres gennem moderkagen og ind i det udviklende foster. Fosterhjernen hos disse mus viste, at alkoholeksponering på niveau med "overdrevent drikke" hos den gravide hun resulterede i aflejring af alkoholafledte acetylgrupper på histoner i fosterhjerner i tidlig neural udvikling hos musene.

Ligesom undersøgelsens primære resultater er nyttige til potentiel behandling af alkoholforstyrrelse, disse resultater kan have konsekvenser for forståelse og bekæmpelse af føtalt alkoholsyndrom.

• Højere niveauer af kemikalier i mødresystemet under graviditeten er forbundet med lavere IQ hos børn
• E. coli superbug spredning ved dårlig toilethygiejne,