Stomach Health > mave Sundhed >  > Stomach Knowledges > undersøgelser

En sammenligning af patientkarakteristika, prognose, behandlingsmodaliteter og overlevelse efter aldersgruppe i mavekræft patients

En sammenligning af patientkarakteristika, prognose, behandlingsmodaliteter og overlevelse efter aldersgruppe i mavecancerpatienter
Abstract
Baggrund
Formålet med denne undersøgelse var at undersøge aldersspecifikke incidensrater og sammenligne sygdom stadie, behandling og overlevelse efter aldersgruppe i patienter med gastrisk adenocarcinom.
Metoder
mavekræft patienter behandlet på vores hospital mellem 1999 og 2010 blev retrospektivt vurderet. Vi delte sagerne i to undergrupper: gruppe 1 bestod af patienter over 70 år på tidspunktet for behandlingen, og gruppe 2 omfattede patienter i alderen 70 år eller yngre. I alt blev der analyseret 151 patienter over 70 år og 715 patienter alder 70 år eller yngre. Kategoriske og kontinuerte variable blev opsummeret ved hjælp deskriptiv statistik og sammenlignet ved hjælp af statistisk software. . Samlet overlevelsesrater blev anslået via Kaplan-Meier-metoden
Resultater
Median alder ved diagnose var 58 år (interval: 22 til 90 år). Mellem 1999 og 2002 den årlige median alder for patienter i alderen ældre than70 år var 9,8%, hvilket steg til 20% mellem 2007 og 2010. Den ene-årige overlevelsesrate for patienter med metastatisk sygdom (stadie IV) var 10,9% (95% CI : 8,9% til 12,9%) og 27,8% (95% CI: 17,3% til 38,2%) i gruppe 1 og 2 henholdsvis (P
= 0,015). De fem-årige overlevelsesrate for patienter med ikke-metastatisk sygdom (i hvem kurativ kirurgi blev udført) var 15,5% (95% CI = 12% til 19%) og 26,9% (95% CI = 25,9% til 27,9%) i gruppe 1 og 2, henholdsvis (P
= 0,03). Der var ingen signifikante forskelle i køn, tumor lokalisering i maven, tumor histologi, perineurale invasion (PNI), lymphovascular invasion (LVI), tumor stadie, eller type operation mellem de to grupper. Men færre af patienterne i gruppe 1 undergik adjuverende behandling (P
= 0,02) og palliativ kemoterapi (P
= 0,007) end gruppe 2 patienter, der var ikke-metastatisk og metastatisk på præsentation hhv.
Konklusioner
gruppe 1 og 2 var ens med hensyn til histopatologiske funktioner og kirurgisk modalitet; imidlertid var overlevelsen lavere i gruppe 1 end i gruppe 2. Forekomsten af ​​mavekræft var højere i patienter over 70 år. Yderligere randomiserede undersøgelser er nødvendige for yderligere at vurdere sikkerheden og kliniske gavn af kemoterapi i mavecancerpatienter ældre than70 år.
Nøgleord
Ældre mavekræft Karakteristik Befolkning Prognose Treatment Outcome Baggrund
forekomsten og dødeligheden for fleste kræftformer er faldende i USA og i andre udviklede vestlige lande [1, 2]; dog kræft stadig tegner sig for flere dødsfald end hjertesygdomme i aldersgruppen 85 år og yngre [3]. Kræft hos ældre mennesker er blevet et stadig mere almindeligt problem på grund af den forlængede levetid af den almindelige befolkning.
Den overordnede mavekræft forekomst og dødelighed er faldende over hele verden, men på trods af det seneste fald, mavekræft stadig den fjerde mest almindelige kræftform og den næststørste årsag til kræft dødelighed [4-6]. Endvidere er forekomsten af ​​gastriske cancere stiger med alderen, især i USA, og de fleste gastriske kræftpatienter i Japan er ældre [7, 8]. Alderen-justerede dødelighed på grund af mavekræft blev rapporteret at stige med alderen [9].
Formålet med denne undersøgelse var at bruge data indsamlet fra 886 patienter i vores hospital-baseret register, som blev behandlet mellem 1999 og 2010 at evaluere aldersspecifikke incidensrater, og at sammenligne histopatologi, sygdom fase, behandlingsmodaliteter, og resultaterne efter aldersgruppe i patienter med gastrisk adenocarcinom.
Metoder
undersøgelsen omfattede mavekræft patienter behandlet på Istanbul Universitets Cerrahpaşa Medical Skole mellem 1999 og 2010. kræft i hver patient blev kodet i overensstemmelse med International Classification of Diseases for Oncology
[10]. Sagerne blev inddelt i to undergrupper baseret på alder: gruppe 1 bestod af patienter over 70 år på tidspunktet for behandlingen, og gruppe 2 bestod af patienter i alderen 70 år eller yngre. Patienterne blev yderligere kategoriseret i fem aldersgrupper: yngre end 40 år, 40 til 50 år, 50 til 60 år, 60 til 69 år, og 70 år og derover. Gruppe 1 og 2 blev sammenlignet med hensyn til tumor lokalisering i maven, histopatologiske undertype, alder ved diagnose, sygdom fase, neuronal invasion, lymphovascular invasion (LVI), og behandling modalitet.
Sagerne blev også delt i følgende to undergrupper baseret på anatomisk lokalisering af kræft i maven: cardia kræft undergruppe og ikke-cardia kræft undergruppe (gastrisk antrum, pylorus, mindre og større krumning af maven) [11]. Desuden blev de tilfælde opdelt i tre undergrupper baseret på histopatologiske subtype, som følger: subtype undergruppe 1 omfattede patienter med intestinal gastrisk cancer, subtype undergruppe 2 bestod af dem med diffus gastrisk cancer, og subtype undergruppe 3 blev blandet [12]. Sygdom fase blev bestemt i henhold til den syvende udgave af klassifikationssystemet International Union Against Cancer. Fase I, II, og III blev klassificeret som ikke-metastatisk og trin IV blev klassificeret som metastatisk. Total gastrektomi eller subtotal gastrektomi og lymfeknude dissektion blev udført i alle patienter med ikke-metastatisk præsentation.
Hos ikke-metastatiske patienter den langvarige 5-fluorouracil (5FU) infusion kemoterapi regime blev brugt sideløbende med postoperativ strålebehandling (RT). Fem cyklusser af adjuverende bolus 5FU (425 mg · m -2 · d -1) og leukoverin (20 mg · m -2 · d -1) som en Mayo regime blev administreret på behandling dag 1 til dag 5 hver 28. dag til disse patienter efter operationen. Bolus 5FU og leukoverin blev administreret på behandling dag 1 til dag 4 hver 28. dag i takt med postoperativ RT under 2. og 3. cykler af den planlagte fem-cyklus adjuverende kemoterapi. Strålebehandling (RT) blev administreret (interval: 45 til 50,4 Gy) til tumoren seng og drænende lymfeknuder i sager med 2- til 3-cm margener
Patienter med positive kirurgiske margener, ufuldstændig kemostråleterapi (CRT), dårlige resultater. status (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2), utilstrækkelig nyre- og leverfunktion, og andre sekundære primære kræftformer blev udelukket fra undersøgelsen. Adjuverende kemoterapi blev administreret til fase IB, II, og III patienter, og palliativ kemoterapi blev indgivet til stadie IV patienter. 40,1% af patienterne fik docetaxel (75 mg /m 2) på dag 1 og cisplatin (75 mg /m 2) den næste dag intravenøst ​​plus infusion 5FU (750 mg /m 2) løbende på dag 1 til 5 (TCF), 30% af patienterne fik epirubicin (50 mg /m 2), cisplatin (60 mg /m 2) og 5FU (200 mg /m 2) infusion ( ECF), 20,2% af patienterne fik bolus 5FU (425 mg /m 2) plus leucovorin (20 mg /m 2) på dag 1 til 5 (FUFA) og 9,7% af patienterne fik andre kemoterapi for palliation i metastatisk stadie.
Statistisk analyse
Kategoriske og kontinuerlige variabler blev opsummeret ved hjælp beskrivende statistik (fx median, rækkevidde, frekvens og procent) og sammenlignet ved hjælp af chi-square og Mann-Whitney U test, henholdsvis . Medianalderen satserne mellem 1999 og 2010 for de fem aldersgrupper undergrupper blev beregnet for etårige og fire år ad gangen. Samlet overlevelsesrater (OS) og sygdomsfri overlevelse (DFS) blev estimeret via Kaplan-Meier-metoden. OS blev beregnet som tiden fra datoen for diagnosen til tidspunktet for død på grund af en hvilken som helst årsag, og DFS blev beregnet som tiden fra datoen for diagnosen til tidspunktet for tilbagefald. Eventuelle forskelle i overlevelse mellem kategoriske variable blev testet ved hjælp af log-rank test. Baseret på resultaterne af univariat analyse, udførte vi multivariat analyse under anvendelse af en Cox proportional hazard model til beregning hazard ratio (HR) og 95% konfidensinterval (CI). Alle analyser blev udført ved hjælp af SPSS v.15.0 til Windows (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) software. Niveauet af statistisk signifikans blev sat til P
. ≪ 0,05
Resultater
Hospitalet-baserede register omfattede 866 tilfælde af gastrisk adenocarcinom, der blev behandlet mellem 1999 og 2010. Median alder ved diagnose var 58 år ( interval: 22 til 90 år) (57 år mellem 1999 og 2002, 58 år mellem 2003 og 2006, og 59 år mellem 2007 og 2010). Forholdet mellem patienter i alderen 60 til 70 år og ældre over 70 år steget fra 1999 til 2010; derfor blev fremskreden alder stærkt korreleret med forekomsten af ​​gastrisk adenocarcinom (P
= 0,02) (Figur 1). Figur 1 Ændringer i den årlige median alder af gastrisk adenocarcinom patienter vist i ét år ad gangen mellem 1999 og 2010.
Mellem 1999 og 2002 den årlige median alder for patienter over 70 år var 9,8%, hvilket steg til 20% mellem 2007 og 2010 (P
= 0,001) (figur 2). Figur 2 Ændringer i de årlige værdier satser for patienter ældre than70 år er vist i ét år ad gangen mellem 1999 og 2010.
Der var ingen signifikante forskelle i køn, tumor lokalisering i maven (cardia /ikke-cardia) , tumor histologi, perineurale invasion (PNI), lymphovascular invasion (LVI), tumor stadie, eller type operation mellem gruppe 1 og 2; dog færre af patienterne i gruppe 1 undergik adjuverende behandling (P
= 0,02) og palliativ kemoterapi (P
= 0,007) end gruppe 2 patienter, der var ikke-metastatisk og metastatisk på præsentation, hhv. Sammenhængen mellem alder, og klinisk-patologiske faktorer og behandlingsmodaliteter er vist i tabel 1.Table 1 klinisk-patologisk funktioner og behandlingsmodaliteter i gruppe 1 og 2
Variabel
gruppe 2 (age≤ 70 år) n (% ) Gruppe 1 (alder > 70 år) n (%)
P p
Køn
0,26
Mand
504 (70,5)
102 (67,5 )
Female
211 (29,5)
49 (32,5
ECCOG
0,14
0
41 (27)
210 (29)
1
80 (53)
2
405 (56)
30 (20)
100 (15)
Histologi
0,65
Diffus adenocarcinom
229 (32)
36 (24)
Intestinal adenocarcinom
437 (61)
99 (66)
Blandet adenocarcinom
49 (7)
16 (10)
mave lokalisering
0,2
Proximal (mavemunden)
127 (17,8)
31 (19,6)
Distal del
588 (82,2)
120 (79,5)
Præsentation typen
0,4 ​​
metastatisk
345 (51,6)
68 (52.3)
ikke-metastatisk
324 (48,4)
62 (47,7)
perineurale invasion
0.5
Present
210 (73)
Fraværende
40 (74)
77 (27)
14 (26)
Lymphovascular invasion
0,21
Present
230 (80,5)
Fraværende
56 (19,5)
48 (80)
12 (20)
Kirurgisk procedure
0,5
Subtotal gastrektomi
184 ( 56,8)
30 (48,4)
Total gastrektomi
133 (41)
30 (48,4)
Palliativ kirurgi
7 (2.2)
2 (3.2)
Adjuverende behandling
0,02
Præsenter
244 (75)
37 (60)
Fraværende
65 (20)
19 (30)
Ukendt
15 (5)
6 (10)
Palliativ behandling
0,007
Kemoterapi
287 (83,2)
46 (67,6)
Palliativ pleje
45 (13)
15 (22,1)
Ukendt
13 (3.8)
7 (10.3)
fem års overlevelse hos patienter med ikke-metastatisk præsentation var 15,5% (95% CI = 12% til 19%) og 26,9% (95% CI = 25,9% til 27,9%) i gruppe 1 og 2, henholdsvis (P
= 0,03). Den ene-årige overlevelsesrate i metastatisk gastrisk kræftpatienter var 10,9% (95% CI = 8,9% til 12,9%) og 27,8% (95% CI = 17,3% til 38,2%) i gruppe 1 og 2 henholdsvis (P
= 0,015). Overlevelseskurverne for begge grupper er vist i figur 3 og 4. Figur 3 Femårige overlevelsesrater efter aldersgruppe i patienter med ikke-metastatisk præsentation.
Figur 4 One-årige overlevelsesrater efter aldersgruppe i patienter med metastatisk præsentation. Salg Hos ikke-metastatiske patienter (n = 386) univariat analyse blev udført på grund af alder undergruppe, køn, PNI, LVI, sygdomsstadie (I, II, og III), histologi subtype, tumorlokalisering i maven, og kirurgisk metode, sammen med, om patienten har modtaget adjuverende behandling. Tidlige fase kræft (fase I og II) (P
= 0,001), fravær af PNI (P
= 0,004), fravær af LVI (P
= 0,007), adjuverende behandling (P
= 0,04), og alder 70 år eller yngre (P
= 0,03) var forbundet med bedre overlevelse. I metastatiske patienter (413) gennemførte vi univariat analyse baseret på alder undergruppe, køn, histologisk undertype, og palliativ behandling modalitet, og bemærkede, at være alder 70 år eller yngre (P
= 0,015) og gennemgår palliativ kemoterapi (P
= 0,001) var forbundet med bedre overlevelse. Baseret på disse resultater, udførte vi multivariat analyse under anvendelse af en Cox proportional hazard model. Blandt de ikke-metastatisk gastrisk kræftpatienter, dem, der fik adjuverende behandling havde en HR på 0,4 (95% CI: 0,26 til 0,6), dem med PNI havde en HR på 1,67 (95% CI: 1,08-2,78), dem med LVI havde en HR på 2,8 (95% CI: 1,2-6,6), og dem med stadium III cancer havde en HR på 3,0 (95% CI: 1,57-5,87). Blandt patienter med metastatisk gastrisk kræft, dem, der fik palliativ kemoterapi, i modsætning til palliativ pleje, havde en HR på 0,58 (95% CI: 0,44-0,77) og de ældre end 70 år haft en HR på 1,3 (95% CI: 1,02 til 1,7). Detaljerne i Cox regressionsanalyse er vist i tabel 2 og 3.Table 2 Resultater af Cox regressionsanalyse af sammenhængen mellem overordnede overlevelsesrater og perineurale invasion, lymphovascular invasion og sygdomme etape i 386 patienter med ikke-metastatisk præsentation
Variabel
P
Samlet overlevelse
HR (95% CI)
adjuverende behandling
0,01
Ingen
1
Ja
0,4 ​​(0,26-0,6)
perineurale invasion
0,043
Fraværende
1
Present
1,67 (1,08-2,78)
Lymphovascular invasion
0,021
fraværende
1
Present
2,8 (1,2-6,6)
Stage
0,001
fase I
1
fase II
1,4 (1,09-1,71)
fase III
3 (1,57-5,87)
≤70 år
0,03
1
> 70 år
1,27 (1,17 til 1,48)
CI, konfidensinterval; HR; hazard ratio.
Tabel 3 Resultater af Cox regressionsanalyse af sammenhængen mellem de overordnede overlevelse, og palliativ behandling og alder ved diagnose i 413 patienter med metastatisk præsentation
Variabel
P

Samlet overlevelse
HR (95% CI)
Palliativ behandling
0,001
Palliativ pleje
1
Palliativ kemoterapi
0,58 (0,44-0,77)
Alder ved diagnose
0,04
≤70 år
1
> 70 år
1,3 (1,02-1,7)
CI, konfidensinterval; HR, hazard ratio.
Femårige DFS hos patienter med ikke-metastatisk præsentation var 40,1% (95% CI = 39,9% til 42,5%) og 35,6% (95% CI = 32,9% til .41.1%) i gruppe 1 og 2 (p
= 0,59). blev udført univariate analyse baseret på alder undergruppe, køn, PNI, LVI, sygdomsstadie (I, II, og III), histologi subtype, tumorlokalisering i maven, og kirurgisk fremgangsmåde, sammen med, om patienten har modtaget adjuverende behandling. Tidlige fase kræft (fase I og II) (P
= 0,02), fravær af PNI (P
= 0,03), fravær af LVI (P
= 0,006), og adjuverende behandling (P
= 0,03), var forbundet med bedre DFS satser. DFS kurver er vist i figur 5. På baggrund af disse resultater, udførte vi multivariat analyse under anvendelse af en Cox proportional hazard model. Blandt de ikke-metastatisk gastrisk kræftpatienter, dem, der fik adjuverende behandling havde en HR på 0,5 (95% CI: 0,36-0,69), dem med PNI havde en HR på 1,31 (95% CI: 1,19-3,11), dem med LVI havde en HR på 2,1 (95% CI: 1,1-3,7), og dem med stadium III cancer havde en HR på 3,3 (95% CI: 1,67-5,89). Detaljerne i Cox regressionsanalyse af DFS er vist i tabel 4. Figur 5 Femårige PFS satser efter aldersgruppe i patienter med ikke-metastatisk præsentation.
Tabel 4 Resultater af Cox regressionsanalyse af sammenhængen mellem progressionsfri overlevelse, og adjuverende behandling, perineural invasion, lymphovascular invasion, og sygdom etape i 386 patienter med ikke-metastatisk præsentation
Variabel

P
Samlet overlevelse
HR (95% CI)
adjuverende behandling
0,02
Ingen
1
Ja
0,5 (0.36- 0,69)
perineurale invasion
0,03
Fraværende
1
Present
1,31 (1,19-3,11)
Lymphovascular invasion
0,011
Fraværende
1
Nuværende
2,1 (1,1-3,7)
Stage
0,001
fase I
1
fase II
1,6 (1,1 9-1.91)
Stage III
3,3 (1,67-5,89)
CI, konfidensinterval; HR, hazard ratio.
Diskussion
mavekræft er den fjerde mest almindeligt diagnosticeret kræft [13], men forekomsten er faldet på verdensplan [4-6, 14, 15]. Ikke desto mindre, mavekræft er den anden hyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald i både mænd og kvinder [13-15]. Faktisk har gastrisk kræfttilfælde steget blandt ældre mennesker i både USA og Japan [9, 10]. I nærværende retrospektiv undersøgelse den mediane alder på diagnosetidspunktet var 58 år. Sammenlignet med Surveillance, Epidemiology, og End Results (SEER) data fra 1999 til 2003 medianalderen i denne kohorte var 14 år yngre end de amerikanske patienter [7]. Hertil kommer, at incidensraten hos patienter med en median alder ældre end 70 år er steget med 14% i perioden 1999 til 2002 og med 19,8% mellem 2007 og 2010. I den foreliggende undersøgelse var der ingen forskel i histopatologiske funktioner, sygdom fase, køn, eller tumor lokalisering i maven mellem gruppe 1 og 2.
En japansk undersøgelse rapporterede, at sammenlignet med patienter i alderen 70 år eller yngre, flere af de patienter i alderen 70 år eller ældre havde differentieret histologi og færre havde vaskulær involvering, men der var ingen forskel i sygdom fase, lymfeknude involvering, tumorstørrelse, lymfe engagement, eller køn [16]. Ikke desto mindre en tidligere undersøgelse fra Arai et al
.
[17] viste, at blandt patienter over 85 år kræft blev oftere lokaliseret i den nederste tredjedel af maven. I modsætning til den foreliggende undersøgelse observeret nogle japanske undersøgelser, at andelen af ​​differentierede type gastrisk carcinoma steg med alderen og histologisk mangfoldighed under vækst [16-18], men alle disse undersøgelser blev gennemført i samme land og størstedelen af patienter var af fremskreden alder
i nærværende undersøgelse var der ingen signifikante forskelle i kirurgiske procedurer (total versus
subtotal gastrostomi) mellem gruppe 1 og 2.; imidlertid en begrænsning af den foreliggende undersøgelse er, at lymfeknudedissektion rapporter ikke var til rådighed, og som sådan kunne lymfeknudedissektion satser ikke sammenlignes. I forhold til gruppe 2, færre af patienterne i gruppe 1 med ikke-metastatisk præsentation og metastatisk præsentation fik adjuverende behandling og kemoterapi, hhv. Saito et al
. [16] rapporterede, at færre ældre patienter end patienter i andre aldersgrupper modtaget kemoterapi og lymfeknude dissektion.
Flere undersøgelser rapporteret, at fremskreden alder var forbundet med kortere overlevelse [16, 19, 20], mens andre rapporterede, at prognosen i ældre patienter, der gennemgår helbredende resektion er den samme som hos patienter med andre aldersgrupper [21, 22]. I den foreliggende undersøgelse de fem-års overlevelse i patienter alderen 70 år eller yngre, med ikke-metastatisk præsentation var betydeligt bedre end hos de patienter, der var ældre end 70 år, og den et-årige overlevelsesrate i patientens alder 70 år eller yngre med metastatisk præsentation var betydeligt højere end i de patienter, der var ældre end 70 år. Som tidligere rapporteret [23-26], patienterne i nærværende undersøgelse med ikke-metastatisk præsentation, og LVI, PNI, og avancerede fase cancer, som gennemgik helbredende resektion haft værre uafhængige prognostiske faktorer for at overleve, men dem, der fik adjuverende behandling havde gunstig prognostiske faktorer for overlevelse. Hos patienter ældre end alder 70 år med metastatisk præsentation og som modtog kun palliativ behandling (ingen palliativ kemoterapi) var der en værre uafhængig effekt på overlevelse. En anden begrænsning af den foreliggende undersøgelse er, at komorbiditet satser ikke var til rådighed, og, som sådan, kræft-specifikke overlevelsesrater i gruppe 1 og 2 kunne ikke bestemmes.
Konklusioner
mediane alder ved diagnose og andelen af ​​ældre patienter med mavekræft steg mellem 1999 og 2010. Både ældre og ikke-ældre patienter havde lignende histopatologiske funktioner og gennemgik lignende kirurgiske modaliteter. De ældre patienter havde lavere overlevelsesrater end de ikke-ældre patienter, men færre af dem gennemgik adjuverende behandling og palliativ kemoterapi end de ikke-ældre patienter. Patienter med PNI og LVI, der ikke modtog adjuverende behandling, og som havde fremskreden fase sygdom havde værre uafhængige prognostiske effekt på overlevelse end patienter med ikke-metastatisk præsentation. Lavere alder og palliativ kemoterapi var uafhængige gunstige prognostiske faktorer, der påvirkede overlevelsesprocenten hos patienter med metastatisk præsentation. Forekomsten af ​​mavekræft var højere i de patienter, der var ældre than70 år. Yderligere randomiserede undersøgelser er nødvendige for yderligere at vurdere sikkerheden og kliniske gavn af kemoterapi i gastrisk kræftpatienter, der er ældre end 70 år
Forkortelser
CRT:.
Kemostråleterapi

DFS:
sygdomsfri overlevelse
HR:
Hazard ratio
LVI:
Lymphovascular invasion
OS:
Samlet overlevelse
PNI:
perineurale invasion

RT:..
strålebehandling
skriftligt informeret samtykke blev opnået fra en patient for offentliggørelsen af ​​denne rapport og eventuelle ledsagende billeder
erklæringer
Forfattere 'originale indsendt filer for Images of Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 12957_2012_1174_MOESM1_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 1 12957_2012_1174_MOESM2_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 2 12957_2012_1174_MOESM3_ESM.pdf Forfatternes oprindelige fil til figur 3 12957_2012_1174_MOESM4_ESM.pdf Forfatternes oprindelige fil til figur 4 12957_2012_1174_MOESM5_ESM.pdf Forfatternes oprindelige fil til figur 5 konkurrerende interesser
forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.
forfattere bidrag
Analyse og fortolkning af data er realiseret af alle forfattere. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.

Other Languages