Effekten af ​​palliativ strålebehandling for gastrisk blødninger hos patienter med inoperabel fremskreden mavekræft: en retrospektiv kohorte undersøgelse

Effekten af ​​palliativ strålebehandling for gastrisk blødninger hos patienter med inoperabel fremskreden mavekræft: en retrospektiv kohorteundersøgelse
Abstract
Baggrund
Blødning negativt påvirkninger livskvalitet hos patienter med inoperabel fremskreden mavekræft og har potentiale til at være dødelig . Når blodtransfusion og endoskopisk hæmostase er forgæves at stoppe blødningen, er stråling til maven valgt i patienter med uegnet betingelse for kirurgi. Vi udførte en retrospektiv kohorte undersøgelse for at afklare anvendeligheden af ​​strålebehandling til behandling af gastrisk blødning, især for patienter med begrænset levetid.
Metoder
Vi evaluerede effekt og sikkerhed af palliativ strålebehandling hos patienter med fremskreden mavekræft fra januar 2007 og december 2012 i Aichi Cancer center Hospital. Alle patienter havde gastrisk blødning, der kræver blodtransfusion. Vi definerede hæmostase som en stigning i hæmoglobin niveau til mere end 7,0 g /dl sammen med ophør af melena eller hæmatemese i mindst en uge.
Resultater
I undersøgelsesperioden, 313 avancerede gastric cancer patienter behandlet i vores institution. Af disse 17 patienter fik gastrisk strålebehandling for at stoppe blødningen. To patienter blev udelukket fra analysen på grund af kombineret behandling af intravaskulær embolisering. Elleve ud af 15 patienter (73%) havde gennemgået to eller flere tidligere kemoterapi. Ti patienter (67%) havde en Eastern Cooperative Oncology Group performance status på 3 og 14 patienter (93%) var i palliativ prognostisk indeks gruppe B eller C. Den mediane samlede planlagte stråledosis var 30 Gy i 10 fraktioner. Ved en median interval på 2 dage efter påbegyndelse af strålebehandling, 11 patienter (73%) opnået hæmostase; genblødning blev observeret i fire patienter (36%). Den mediane hæmoglobinniveau før strålebehandling blev signifikant forøget fra 6,0 til 9,0 g /dl (p
< 0,0001). Den mediane volumen af ​​transfusion af røde blodlegemer blev signifikant reduceret fra 1120 til 280 ml (p
= 0,007). Medianen genblødning overlevelse interval var 27 dage, med en median overlevelse på 63 dage. Dødsårsagen blødte i 1 patient (7%) og kræft progression uden blødning hos 12 patienter (80%). Der var ingen alvorlige bivirkninger, der kan tilskrives strålebehandling.
Konklusioner
Palliativ strålebehandling til gastrisk blødning opnår hæmostase inden for en kort tidshorisont. Dette synes at være en nyttig behandling mulighed, især for patienter med slutstadiet, inoperabel fremskreden mavekræft.
Nøgleord
mavekræft Palliativ pleje Strålebehandling Hæmostase Bleeding Baggrund
Adenocarcinom i maven er en væsentlig sygdom, med en verdensomspændende forekomst af mere end 900 000, der forårsager 700 000 dødsfald i 2012 [1]. Patienter med tidlig gastrisk kræft er almindeligt behandles kirurgisk og med fremskreden locoregional sygdom behandles med multimodal tilgang såsom kirurgi efterfulgt af kemoterapi eller kemo- og stråleterapi [2-4] eller perioperativ kemoterapi eller strålebehandling [5, 6]. For patienter med fremskreden mavekræft (AGC), er livskvaliteten negativt påvirket, når tumoren forårsager obstruktion og symptomer såsom smerte eller blødning. Hæmoglobin på mindre end 6,5 g /dl er kategoriseret som livet-threatning, blodtransfusion er det eneste indgreb for patienter, der kræver øjeblikkelig korrektion af anæmi. Ifølge de retningslinjer offentliggjort af American Association of Blood Banks, anbefales transfusion for indlagte patienter uden kardiovaskulær sygdom målrettet tærsklen af ​​hæmoglobin niveau på 7 til 8 g /dl og afhængigt af deres symptomer. [7] Strålebehandling (RT) er undertiden anvendes til behandling af svær anæmi på grund af gastrisk blødning hos patienter med AGC, som ikke er i stand til at blive opereret, endoskopi eller intravaskulær embolisering. Effekten af ​​RT for blødning er blevet evalueret hos patienter med ikke-småcellet lungekræft, livmoderhalskræft, og blærekræft [8-11]. Hos patienter med AGC, mellem 54 og 80% er i stand til at opnå hæmostase med RT [12-17]. Hos patienter, der gennemfører en dosis på 30 Gy eller derover, 91% er hæmostatisk indenfor 1 måned [16]. Overlevelsestiden af ​​patienter med AGC, der ikke standard kemoterapi er efter sigende 3.8-4.3 måneder [18-20]. I den foreliggende undersøgelse, vi har forsøgt at forfine disse målinger, der fokuserer på det interval for at opnå hæmostase efter initiering RT og den endelige dødsårsag hos patienter med AGC. Disse parametre kan være mere vigtigt for patienter, der søger palliativ snarere end helbredende behandling.
Metoder
Patienter Hus Til denne retrospektive kohortestudie, vi anmeldt optegnelser af patienter med inoperabel AGC, der modtog palliativ RT at styre gastrisk blødende. Alle patienter blev behandlet på Aichi Cancer Center Hospital mellem januar 2007 og december 2012. Kriterierne De væsentligste inklusionskriterier blev: histologisk påvist ubrugeligt adenokarcinom i maven eller i esophagogastric krydset, endoskopisk bekræftet gastrisk blødning, og mindst en blodtransfusion administreres for at forbedre anæmi før RT.
alt 313 patienter med AGC blev behandlet på vores institution i undersøgelsesperioden. Af disse havde 17 patienter fik gastrisk RT for hæmostase. To patienter med hæmoragisk shock blev udelukket fra analysen på grund af en historie af interventionel radiologi (IVR) procedurer administreres indenfor 7 dage efter begyndelsen RT. Alle patienter gav skriftligt informeret samtykke til behandling. Gennemgangen bestyrelse Aichi Cancer Center godkendt denne undersøgelse og anses informeret samtykke unødvendigt på grund af sin tilbagevirkende kraft.
Strålebehandling
RT planlægning blev udført ved hjælp af 3-dimensionelle stråling planlægningssystem med 5 eller 10 mm skive tykkelse på computertomografi (CT) billeder. Målet volumen kliniske (CTV) blev defineret som primære læsion, med tilstrækkelige margener, baseret på resultaterne af både endoskopisk undersøgelse og CT-billeder. Regionale lymfeknuder blev ikke inkluderet i CTV. Lydstyrken behandlingsplanlægning (PTV) er skabt fra CTV tilføjer margen for klinisk behandling opsætning. Alle patienter blev behandlet ved de ydre 10-MV foton bjælker fra en lineær accelerator. Typisk blev en total dosis på 30Gy i 10 fraktioner leveres til PTV hjælp af antero-posterior parallelle modsætning portaler.
Evaluering af behandling og statistisk analyse
Eastern Cooperative Oncology Group performance status (PS) og Palliativ Prognostisk Index (PPI) blev anvendt til at evaluere patienter [21, 22]. PPI beregnes for hvert enkelt tilfælde baseret på palliativ ydeevne skala, mængden af ​​oral indtagelse, og tilstedeværelsen af ​​ødem, dyspnø ved hvile, og delirium. Patienterne er inddelt i grupper efter forventede overlevelsestid: gruppe A, 4 til 5 måneder; gruppe B, 3 måneder; og gruppe C, mindre end 3 uger [22].
Patienternes optegnelser blev revideret fra det tidspunkt 30 dage før initiering RT til deres død. Dagen for hæmostase blev defineret uden endoskopisk beviser som den første dag efter start RT, der opfyldte alle de følgende kriterier for mindst 7 på hinanden følgende dage: en stigning i hæmoglobin på mere end 7,0 g /dl, ingen tegn på melena eller hæmatemese, og ingen indikation for blodtransfusion. Patienter, som krævede andre hæmostatiske procedurer såsom IVR teknikker eller endoskopiske procedurer blev kategoriseret som ikke RT. Patienter givne blodtransfusioner efter at opnå hæmostase blev kategoriseret som genblødning.
Hæmatologiske undersøgelser blev udført mindst én gang om ugen. Ændringen i hæmoglobinniveauet blev bestemt ved at vurdere det laveste punkt i de 30 dage, før du starter bestråling og niveauet 30 dage efter start RT; t-test blev anvendt til at sammenligne disse værdier. Toksicitet blev evalueret senest 30 dage efter initiering RT ved hjælp af National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, version 4.0.
Biologisk effektiv dosis (BED) er en omtrentlig mængde til at sammenligne de forskellige fraktionering regimer. Brug alpha /beta-forhold på 10 for adenokarcinomer blev BED beregnet for hver tilfælde.
Genblødning overlevelse (RFS) blev målt fra den første dag i RT indtil enten genblødning forekom eller død uanset årsag fandt sted. Genblødning blev fastsat til day1 RT for patienter, der aldrig opnåede hæmostase. Samlet overlevelse (OS) blev målt fra den første dag i RT indtil døden indtraf. Median RFS og OS blev bestemt under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden. Statistisk analyse blev udført under anvendelse JMP software version 10.0.2 (Statistical Analysis Software, Inc., Cary, NC). Statistisk signifikans blev sat til 0,05 (ved hjælp af 2-halet test).
Resultater
Patient karakteristika
Patient egenskaber er anført i tabel 1. Den mediane follow-up tid var 35,4 måneder (spændvidde, 0.9-82.0 måneder ). Den mediane patientens alder var 61 år. Mandlige patienter dominerede, og 67% af alle patienter havde en dårlig PS. I alt otte patienter (53%) var i PPI gruppe B, og seks patienter (40%) var i gruppe C. Den dominerende histologi var dårligt differentieret adenocarcinom i syv patienter (47%), og tumoren var placeret i det gastriske organ i 11 patienter (73%). Alle patienter havde metastatisk sygdom, og 10 (67%) havde orgel metastaser. Elleve patienter (73%) havde modtaget to eller flere kemoterapi før begyndelsen RT (median, 3 regimer) .table 1 patientkarakteristika
Kendetegn
strålebehandling
Chemoradiotherapyb

Total
(n
= 10)% (n
)
(n
= 5)% (n
)
Hotel (n
= 15)% (n
)
Alder (år)
Median (interval)
62 (57-87)
53 ( 42-71)
61 (42-87)
Sex
Mand
70 (7)
80 (4)
73 (11)
ECOG performance status
1
0
20 (1)
1 (7)
2
30 (3)
20 (1)
4 (26)
3
70 (7)
60 (3)
10 (67)
Palliativ prognostisk indeks gruppe [22]
En
0
20 (1)
7 ( 1)
B
70 (7)
20 (1)
53 (8)
C
30 (3)
60 (3)
40 ( 6)
Histologisk typen
Nå differentieret
10 (1)
20 (1)
13 (2)
Moderat differentieret
50 (5)
20 ( 1)
40 (6)
Dårligt differentieret
40 (4)
60 (3)
47 (7)
Beliggenhed
Esophagogastric krydset
20 (2 )
40 (2)
27 (4)
Gastric korpus
80 (8)
60 (3)
73 (11)
metastatisk Sitea
lymfeknuder noder
60 (6)
80 (4)
67 (10)
Lever
60 (6)
60 (3)
60 (9)
bughinden
30 (3)
60 (3)
40 (6)
Prior kemoterapeutiske regime
0
10 (1)
0
7 (1)
1
20 (2)
20 (1)
20 (3)
2
10 (1)
20 (1)
13 (2)
3 eller flere
60 (6)
60 (3)
60 (9)
Efterfølgende chemotherapyc
Ja
20 (2)
60 (3)
33 (5)
Strålebehandling dosis (Gy)
30
80 (8)
80 (4)
80 (12)
> 30
10 (1)
20 (1)
13 (2)
< 30
10 (1)
0
7 (1)
Biologisk effektiv dosis (Gy10)
Median (interval)
39 (23,4-43,2)
39 (39-48)
39 (23-48)
ECOG
Eastern Cooperative Oncology Group
aOverlapped data
bPaclitaxel i 1; paclitaxel og trastuzumab i 1; methotrexat + 5-fluorouracil (5-FU) i 1; oxaliplatin + folinsyre + 5-FU i 1; lav dosis cisplatin + 5-FU i en
cPaclitaxel i to; methotrexat + 5-FU i 1; docetaxel i en; trastuzumab + lapatinib i en
Samtidig kemoterapi blev administreret i fem patienter (33%). De behandlingsplaner var som følger: ugentlig paclitaxel, ugentlig paclitaxel og trasutuzumab, methotrexat og 5-fluorouracil (5-FU), lavdosis cisplatin og 5-FU, og FOLFOX (oxaliplatin, folinsyre og 5-FU). Sammenlignet med den samtidige chemoRT gruppe, alene RT gruppen var ældre i median alder. PPI gruppe C og peritoneal metastase var mindre i RT alene gruppen. De andre baggrundsfaktorer blev afbalanceret mellem de to grupper. Kemoterapi efter afslutningen af ​​RT var som følger: ugentlig paclitaxel hos to patienter, methotrexat og 5-FU i en patient, trastuzumab og lapatinib i en patient, og docetaxel hos en patient. Efterfølgende kemoterapi blev administreret til to patienter (20%) i RT alene gruppen og til tre patienter (60%) i chemoRT gruppe.
Behandlingsresultater
Tolv patienter (80%) modtog dosis-fraktionen regime af 30 Gy i 10 fraktioner svarende til BED 39 Gy 10. De andre blev planlagt som 40Gy i 20 fraktioner, 36Gy i 18 fraktioner, og 30Gy i 12 fraktioner for en patient henholdsvis; Disse doser blev afsluttet i alle undtagen en enkelt patient (93%) (tabel 1). En patient med hjernemetastaser afbrudt RT efter at opnå hæmostase på grund af rastløshed under bestråling. Alle patienter blev behandlet med støttende medikamenter såsom protonpumpeinhibitorer, tranexam syre og lokal thrombin.
Elleve patienter (73%) opnået hæmostase. Den mediane tid til hæmostase var 2 dage (interval, 1-9 dage). Den mediane hæmostatiske strålingsdosis var 6 Gy (range, 3-21 Gy). I de fire patienter kategoriseret som ikke hæmostase, ingen startede RT med trombocytopeni. Tre patienter fik RT alene og én patient fik chemoRT. En patient blev reddet ved arteriel embolisering teknik og stoppet blødning. Ingen blev udført endoskopiske procedurer. Den mediane hæmoglobinniveau før RT var 6,0 g /dl; efter 30 dage, medianen var 9,0 g /dl, en betydelig stigning (p
< 0,001). Den mediane trombocyttal var 291.000 /mm 3 (interval, 6,0-53,3) på dagen for at starte RT. Medianen transfusion af røde blodlegemer mængde pr faldt betydeligt, fra 1120 ml pre-RT til 280 ml efter start RT (p
= 0,007) (fig. 1). I de 11 patienter, som opnåede hæmostase, 4 oplevede genblødning (36%). På tidspunktet for fornyet blødning, blodpladetallet mindre end 50.000 /mm 3 blev observeret hos en patient med dissemineret intravaskulær koagulopati grund knoglemarv metastaser. Medianen RFS var 27 dage (95% fortrolige intervallet [CI], 1-94 dage) (fig. 2). Fig. 1 en sammenligning af hæmoglobinniveau før og 30 dage efter påbegyndelse af gastrisk strålebehandling (RT). De vandrette bjælker repræsenterer middelværdien (lang bar) og rækkevidde (korte stænger). B. Sammenligning af mængden af ​​overførte røde blodlegemer 30 dage før og 30 dage efter start gastrisk RT. De vandrette bjælker repræsenterer middelværdien (lang bar) og rækkevidde (korte stænger)
fig. 2 genblødning overlevelse (RFS) og samlet overlevelse (OS) efter gastrisk strålebehandling
Dødsårsagen var maveblødning hos en patient (7%) og cancer progression hos 12 patienter (80%). To patienter (13%) stadig var i live ved slutningen af ​​forsøgsperioden. Den mediane OS var 63 dage (95% CI, 20-141 dage) (fig. 2).
I de fem patienter i chemoRT risikokon, fire patienter stoppet blødningen. Af dem, viste to patienter gentagne blødninger 27 og 147 dage senere hhv. Den mediane OS var 63 dage (95% CI, 39-259 dage).
Toksicitet Turklasse en kvalme og pleural effusion blev dokumenteret i to patienter. Træthed, opkastning og diarré blev konstateret hos én patient hver. En patient krævede behandling for grad 2 hypertension efter at opnå hæmostase. Som følge af samtidig eller efterfølgende kemoterapi, blev grad 3/4 neutropeni dokumenteret hos 3 patienter. Grad 4 thrombocytopeni og kreatinin elevation udviklet i en patient hver, resultater, vi tilskrives sygdomsprogression (tabel 2) .table 2 Behandling toksicitet
Toxicity

Grade

1

2

3

4

Nausea
2
0
0
0
Vomiting
1
0
0
0
Diarrhea
1
0
0
0
Fatigue
1
0
0
0
Pleural effusion
2
0
0
0
Hypertension
0
1
0
0
Kreatinin steget
1
0
0
1
Bilirubin increased
2
1
0
0
Neutropenia
3
0
1
2
Thrombocytopenia
2
1
0
1
Diskussion
mavekræft er ikke tilstrækkeligt følsomme til RT alene; Således har multimodale terapeutiske tilgange med kirurgi og kemoterapi er udviklet [2-6, 23]. Henning et al. viste en fordel i locoregional kontrol hos patienter, der gennemgår chemoradiation der modtog en dosis på mere end 54 Gy, men ingen OS udbytte blev set [24]. Men fra den palliative synspunkt Asakura et al. rapporterede, at en strålingsdosis på 30 Gy i ti frakturer er tilstrækkelig til at styre blødning fra gastrisk cancer [15]. Den hæmostatiske observeret i den foreliggende undersøgelse er næsten det samme som Asakura et al s og støtter deres resultater.
Mekanisme hæmostase induceret af bestråling ikke er entydigt identificeret. Proceduren for bestråling er almindeligt menes at aggregere blodplader eller kunne skade De vaskulære endotelceller. Stråling har også vist sig at inducere embolier af skibe, både in vitro
og in vivo
[25-27]. I de prækliniske forsøgsmodeller af rotter og mus, er blodpladeaggregering iagttages 3 minutter efter bestråling [28], med vævsfaktor (den primære igangsætter af blodkoagulering, udtrykt på perifere mononukleære celler), der optræder efter 1 dag. Prokoagulant aktivitet ses for varighed af 7 dage [29]. Disse mekanismer kan støtte en hurtig hæmostatiske respons på RT observeret i vores patienter.
OS og RFS er stærkt forbundet med individuelle patientkarakteristika. Tidligere rapporter om palliativ RT udføres for gastrisk blødning havde undersøgelse populationer af 30-40% kemo-naive patienter; 60-80% havde en god PS (PS1 /2). Vores undersøgelse populationen var 7% kemo- naive, og 33% havde en god PS; dermed prognosen af ​​vores patienter er det fattigste rapporteret hidtil. Fjorten af ​​vores patienter (93%) blev kategoriseret som PPI gruppe B eller C, en konstatering, som giver en prognose på mindre end 3 måneder overlevelse, men viser også potentielle fordele af brugen af ​​RT. Hos patienter med en så begrænset levetid, er det vigtigt at bruge minimalt invasive behandlingsmetoder når det er muligt. Hypofractionated RT er tidligere undersøgt, i et randomiseret, kontrolleret forsøg, for forvaltningen af ​​patienter med blærekræft, som er uegnede til helbredende behandling, og som har en anslået 3-måneders overlevelse prognose [11]. En dosis på 21 Gy i 3 fraktioner, givet på skiftende hverdage over 1 uge, og en dosis på 35 Gy i 10 fraktioner, givet over 2 uger, produceret forbedring i symptomerne i 64 og 71% af patienterne, uden tegn på en forskel i effekt eller toksicitet mellem de dosisgrupper. Hypofractionated RT kan fremkalde mere sent toksicitet hos patienter med andre typer af kræft [30], så det anbefales kun til patienter med et begrænset levetid. I indstillingen af ​​AGC refraktære over for standard kemoterapi, kan hypofractionated RT være en mulighed for patienter i gruppe B PPI eller C.
Tidligere undersøgelser har ikke givet oplysninger om dødsårsagen hos deres patienter. Selv om vores resultater kan være temmelig tidligt, med to patienter stadig lever, 80% af vores patienter døde af sygdomsprogression, udviser organsvigt eller fysisk svækkelse, ikke blødning fra mave.
En af de største begrænsninger ved den foreliggende undersøgelse er den fremgangsmåde til patientudvælgelse. Vi ekskluderede to patienter fra analyse, fordi de tidligere havde gennemgået intravaskulær kateter embolisering. En af disse patienter opnåede hæmostase med RT alene, men den anden patient desværre blødning og gik på at dø af blødning. En af forsøgspersonerne havde fortsat blødning efter start RT alene og undergik IVR rescue behandling for en pseudoaneurisme, detekteres langs en gren af ​​den venstre gastrisk arterie. Betingelsen er fælles for disse 3 patienter er hæmoragisk shock, som kan være en indikator for uegnet til RT. Andre begrænsninger af denne undersøgelse er den lille stikprøvestørrelse og den retrospektive, single-institution studiedesign.
Konklusioner
Afslutningsvis vores resultater, selv om begrænsede, tyder på, at palliativ RT kan være en nyttig behandling mulighed for at styre gastrisk blødning hos patienter med inoperabel AGC. Patienter, som responderer på behandlingen opnår typisk hæmostase i løbet af 2 dage, og fordelene vedvarer i mere end 1 måned. Disse patienter kan undgå død af blødning. Yderligere undersøgelse er nødvendig for at klarlægge den ideelle RT dosis og til at vælge de mest egnede kandidater til behandling
Forkortelser
AGC:.
Avanceret mavekræft
RT:
strålebehandling
IVR:
interventionel radiologi
CT:
computertomografi


CTV:
Klinisk target volumen
PTV:
Planlægning behandling volumen
PS:
ydeevne status
PPI:
palliativ prognostisk indeks
BED:
Biologisk effektiv dosis


RFS:
genblødning overlevelse
OS:
Samlet overlevelse
5-FU :
5-fluorouracil
CI:
Fortrolig interval

• Forvaltning af fase et og to-E gastrisk storcellet B-celle lymfom: kemoterapi alene eller operation efterfulgt af kemoterapi
• Phenylalanin flux og ventrikeltømning påvirkes ikke af udskiftning af kasein med valleprotein i kosten af ​​voksne katte forbrugende hyppige små måltider