Association mellem RUNX3 promotor methylering og mavekræft: en meta-analysis

associering mellem RUNX3 promotor methylering og mavekræft: en metaanalyse
Abstract
Baggrund
Runt-relaterede transskription faktor 3 (RUNX3) er medlem af runt-domæne-familien af ​​transkriptionsfaktorer og er blevet rapporteret at være en kandidat tumor suppressor i gastrisk cancer. Men sammenhængen mellem RUNX3 promotor methylering og mavekræft er fortsat uklart.
Metoder
Vi systematisk gennemgået studier af RUNX3 promotor methylering og mavekræft udgivet på engelsk eller kinesisk fra januar 2000 til januar 2011 og kvantificeres sammenhængen mellem RUNX3 promotor methylering og gastrisk kræft ved hjælp af meta-analysemetoder.
Resultater
alt 1740 prøver i 974 deltagere fra sytten studier blev inkluderet i metaanalysen. En signifikant association blev observeret mellem RUNX3 promotor methylering og gastrisk cancer, med en aggregeret odds ratio (OR) af 5,63 (95% CI 3.15, 10.07). Der var indlysende heterogenitet blandt undersøgelser. Subgruppeanalyser (herunder ved væv oprindelse, land og alder), blev meta-regression udført for at bestemme kilden til heterogenitet. Meta-regression viste, at udviklingen i yderste periferi omvendt var korreleret med alderen. Ingen publikationsbias blev opdaget. De yderste periferi for RUNX3 methylering i veldifferentieret vs
udifferentierede gastrisk kræft, og i tarm-typen vs
diffus-typen karcinomer var 0,59 (95% CI: 0,30, 1,16) og 2,62 (95% CI: 1,33, 5,14), hhv.
Der var ingen signifikante forskelle i RUNX3 methylering i cancer væv i forhold til alder, køn, TNM stadie, invasion af tumorer i blodkar eller lymfekar, eller tumor stadie. Konklusioner
Denne meta-analyse identificeret en stærk forening mellem methylering af RUNX3 promotoren og gastrisk cancer, hvilket bekræfter betydningen af ​​RUNX3 som et tumorsuppressorgen.
Baggrund
mavekræft er den næstmest almindelige gastrointestinal tumor verdensplan. Selvom forekomsten fortsætter med at falde år for år, er det stadig den anden mest almindelige årsager til kræft dødsfald [1, 2].
Runt-relaterede transskription faktor 3 (RUNX3) er et medlem af runt domænet familien af ​​transskription faktorer, også kendt som polyomavirus enhancer-bindende protein 2 (PEBP2) /kerne-bindende faktorer (CBF) [3-5]. RUNX3 er en kendt regulator af store udviklingsmæssige veje, og er for nylig blevet rapporteret som kandidat tumor suppressor [3-5]. RUNX3 ligger på humant kromosom region 1p36 og spiller en vigtig rolle i den transformerende vækstfaktor (TGF) -β-signalvejen. Dette kan ske dels gennem interaktion med FoxO3a /FKHRL1, som begge er uundværlige for aktivering af pro-apoptose protein Bim (Bcl-2-interagerende mediator af celledød), eller ved at samarbejde med SMAD protein familiemedlemmer til at inducere TGF -β /SMAD pathway på andre måder [6, 7]. Den RUNX3 gen reguleres af tre vigtigste mekanismer: tab af heterozygositet (LOH), protein mislocalization, og promotor methylering [3, 5, 8, 9]. Silencing af promoter region CpG'er af regulerede gener via hypermethylering er anerkendt som en af ​​de mekanismer, der er ansvarlige for tab af gen-funktion i Knudson to-hit tumor progression hypotese [10]. Talrige undersøgelser under anvendelse cellelinjer, knockout dyr, og primære humane cancer prøver har vist en afgørende rolle for RUNX3 ikke kun i den normale udvikling, men også i neoplasier, især mavekræft [3, 5, 11]. Tidligere undersøgelser har rapporteret inddragelse af RUNX3 promotor methylering i mange kræftformer, herunder kolorektal [12, 13], gastrisk [14], blære [15], bryst [16], lunge [17], oral [18], og nasopharyngeal kræft [19]. Men den rolle RUNX3 i reguleringen af ​​gastrisk epitelial cellevækst og dens tumor suppressor aktivitet i mavekræft mangler at blive afklaret. Levanon og kolleger spørgsmålstegn ved årsagssammenhæng mellem tab af RUNX3 udtryk og mavekræft, og rapporterede, at RUNX3-mangel mus ikke udviklede gastrisk hyperplasi eller gastriske tumorer [20, 21]. Carvalho et al. modbevist en tumor suppressor rolle for RUNX3 genet i tidlig debut gastriske carcinomer, på grundlag af dets manglende ekspression i histologisk ikke neoplastiske gastrisk epitel, skønt mindst to kopier af genet var til stede i størstedelen af ​​cellerne analyseret [ ,,,0],22]. Men sammenhængen mellem RUNX3 promotor methylering og mavekræft har mest været undersøgt i studier med små stikprøvestørrelser, lav statistisk styrke, specifikke etnisk baggrund eller andre begrænsninger i studiedesign, hvilket fører til modstridende resultater.
Meta-analyse er et godt -Etableret metode til kvantificering af gen-sygdom foreninger mere præcist, ved at bruge alle de tilgængelige publicerede data for at øge den statistiske effekt [23]. Vi har derfor foretaget en meta-analyse ved hjælp af alle tilgængelige relaterede undersøgelser for bedre at definere sammenhængen mellem RUNX3 promotor methylering og mavekræft.
Metoder
Søgestrategi
Denne pooled undersøgelse omfattede søge en række edb-databaser, herunder Medline , Blackwell, Cochrane Central, Web of Science, og Ovid, for artikler offentliggjort på engelsk eller kinesisk fra januar 2000 til januar 2011. i undersøgelsen anvendte et emne og tekst ordet strategi (RUNX3 eLLER Aml2 eLLER CBFA3 eLLER PEBP) oG ((gastrisk ELLER mave) OG (kræft ELLER neoplasme)) som de primære søgeord. Søgestrategien blev skræddersyet til hver database for at sikre, at søgningen var omfattende og ikke begrænset til randomiserede, kontrollerede forsøg.
Udvælgelse af undersøgelser og dataudtræk
Tre uafhængige korrekturlæsere (Fan, Hu og Pan) screenet titler og abstracts identificeret af den elektroniske søgning for at identificere relevante undersøgelser. Relevante artikler blev yderligere undersøgt for at se, om de mødte inklusionskriterierne. Referenceværdierne sektioner af alle hentede artikler blev søgt at identificere yderligere relevante artikler. En citat søgning blev udført på alle omfattede genstande ved hjælp af Science Citation Index. Potentielt relevante papirer blev opnået og de fuldtekstartikler blev screenet for inklusion af to uafhængige korrekturlæsere (Fan, HU). Uoverensstemmelser blev løst ved diskussion. Inkluderet undersøgelser blev sammenfattet i dataudtræk former. Forfattere blev kontaktet, når relevante data manglede.
Navnet på den første forfatter, udgivelsesår, oprindelse af undersøgelsens patienter, stikprøvestørrelse, og methylering status RUNX3 promotor i human gastrisk cancer og normale eller kontrol væv blev udvundet . Inklusionskriterierne var som følger: patienterne havde at blive diagnosticeret med mavekræft og studierne skulle have RUNX3 gen promoter methylering data fra vævsprøver. Følgende typer undersøgelser blev ekskluderet: dyreforsøg, case rapporter, oversigtsartikler eller meta-analyser og studier med utilstrækkelige data
data analyse og syntese
Data blev analyseret hovedsageligt ved hjælp af STATA Software (Stata /SE 11.0 for. vinduer, StataCorp LP). Styrken af ​​foreningen blev udtrykt som samlet odds ratio (OR) med tilsvarende 95% konfidensintervaller (CI). Data blev ekstraheret fra de oprindelige undersøgelser og om nødvendigt genberegnet. Data blev samlet ved hjælp af DerSimonian og Laird tilfældige effekter model [24], som tager hensyn til både inden-studie og mellem-studie variationer. En to-sidet P
≤ 0,05 blev betragtet som signifikant. Heterogenitet blev testet ved hjælp af I 2 statistik med værdier > 50% og χ 2 test med P
≤ 0,05 indikerer en stærk heterogenitet mellem studierne. τ 2 blev anvendt til at bestemme, hvor meget heterogenitet blev forklaret af undergruppe forskelle [25]. Hvis heterogenitet var betydelig, blev Galbraith plot og meta-regressionsanalyser ansat til at analysere kilderne til heterogenitet. Undergruppe analyser af den yderste periferi af RUNX3 promotor methylering i cancer væv versus normale væv blev udført i overensstemmelse med kontrol- typer (autogen og heterogene), patient oprindelse (Europa-Amerika, Kina, Japan og Korea) og aldersgrupper (< 60, mellem 60 og 65, og ≥65). Følsomhed analyser blev udført for at vurdere bidragene fra enkelte studier til de endelige resultater. Mulig skævhed blev analyseret ved tragt plot. Hvis skævhed var mistænkt, blev meta-trim metode til at re-vurdere effekten størrelse. Forskelle i methylering status kræft væv blev også analyseret i forhold til alder (≤60, > 60)., Køn (mand, kvinde), metastaser, og histopatologiske kræft typen
Resultater
Undersøgelse karakteristika
elektronisk søgestrategi identificeret 132 potentielt relevante artikler, som yderligere blev screenet for optagelse på grundlag af deres titler, abstracts, fuld tekster, eller en kombination af disse. Den elektroniske søgning blev suppleret fra referencelister i relevante artikler, herunder anmeldelser, og ved drøftelser med eksperter.
En alt 55 fuldtekstartikler blev hentet, hvoraf 38 blev udelukket. De resterende 17 undersøgelser omfattede data om forholdet mellem RUNX3 genpromotor methylering og gastrisk cancer, og disse undersøgelser blev poolet til analyse (tabel 1) [14, 26-41]. Seksten af ​​de inkluderede artikler blev skrevet på engelsk, og man er skrevet på kinesisk. De vigtigste karakteristika ved hver undersøgelse er vist i de supplerende data (tabel 1) .table 1 Grundlæggende karakteristika af de undersøgelser, der indgår
Studie /Land
Mean /median alder (interval) (år)
Køn (M /F)
Patienter (M + /M -)

Kontrol (M + /M-)
Metoder
Primær Aim
Methylering websted
RUNX3 Expression
Waki et al (2003) [26] /Japan
64,3 (0,7-89)
68/25
42/51
7 /86A 4 /15H
MSP, RT-PCR
Afklar den fysiologiske konsekvens af DAP-kinase og RUNX3 aldersrelaterede methylering i gastrisk epitel
CpG øer
+
Oshimo et al (2004) [14] /Japan
68,8 (38-87)
56/24
57/23
38 /7H
MSP, QRT-PCR
Tab af RUNX3 udtryk ved promotor hypermethylering i gastrisk karcinom
CpG øer
+
Nakase et al (2005) [27] /Japan
65,4
81/32
14/8
6 /16A
MSP,
QRT-PCR Bestem, om ændring af RUNX3 genekspression kunne påvises i den normale udseende gastrisk rest slimhinde maven efter distal gastrektomi for mavesår eller mavekræft
promotor hypermethylering
+
Homma et al (2006) [28] /USA
63 (30-85)
28/17
43/2
43 /2A
MSP
Afklar hvordan methylering spredes i CpG øen
region NO.1 på CpG øer
-
Så et al (2006) [29] /Japan
64 (30-82)
17/9
11/5
6 /20A
MSP, microarray
Brug microarray-baserede methylering assay til at vurdere gen methylering
CpG øer -
Mitsuno et al (2007) [30] /Japan
63,2 (26-86)
29/9
18/20
Ikke rapporteret
MSP
Undersøg, om DNA-methylering i seks cancer-relaterede gener påvirker gentagelse af mavekræft i patienter, der fik 5-fluorouracil adjuverende kemoterapi
CpG øer
-
Gargano et al (2007) [31] /Italien
Ikke rapporteret
65/35
22/18
2 /38A
MSP
undersøge en mulig forholdet mellem RUNX3 promotor methylering, mikrosatellit ustabilitet nukleare og mitokondrie mikrosatellit ustabilitet
CpG øer -
Fujii et al (2008) [32] /Japan
62,8 (52-77)
8 /9
11/6
Ikke rapporteret
MSP, chip RT-PCR
Enhancer af Zeste Homolog 2 (EZH2) nedregulerer RUNX3 ved at øge histon H3 methylering
CpG øer
+
Kitajima et al (2008) [33] /Japan
65,71
34/23
30/27
10 /47A
MSP, PCR
Bestem Helicobacter pylori infektion som en selvstændig risikofaktor for RUNX3 methylering i mavekræft
CpG øer
+
Li et al (2008) [34] /Kina
62 (35-78)
23 /17
22/18
0 /40A
MSP
Analysere relationer mellem den afvigende methylering af RUNX3 gen promoteren, RUNX3 proteinekspression og klinisk-patologiske funktioner i mavekræft
CpG øer
+
Song et al (2008) [35] /Sydkorea
64
50/29
26/53
9 /70A
MSP
Bestem methylering af RUNX3 promotor og sammenhængen mellem RUNX3 methylering og klinisk-patologiske karakteristika patienter med gastrisk karcinom
CpG øer -
KIM et al (2009) [36] /Republikken Korea
57,7
53/21
18/56
2 /61A
MSP
Sammenligning af DNA methylering mellem primær og metastatisk gastrisk karcinom
promotor -
Zou et al (2009) [37] /Kina
65,15
40/17
14/2
0 /20H
MSP
Bestem methylering frekvens på 5 gener, herunder p16, RUNX3, MGMT, DAPK, og RASSF1A
CpG øer
+
Chen et al (2010) [38] /Kina
53 (20-78)
20/50
28/42
2 /68A
MSP, RT-PCR
Hypermethylering nedregulerer RUNX3 genekspression og dens restaurering undertrykker gastrisk epitelial cellevækst ved at inducere p27 og caspase3 i human mavekræft
CpG øer
+
Hiraki et al (2010) [39] /Japan
68.6 (45-88)
30/19
28/21
14 /35A
q-MS, QRT-PCR
Undersøg, om gen-methylering er en roman diagnostisk markør for mikrometastase til lymfeknuderne (LN) i mavekræft
Promoter hypermethylering
+
Hu et al (2010) [40] /Kina
64.1
97/26
68/55
12 /111A
MSP, RT-PCR
Pathobiologic konsekvenser af methylering og udtryk status RUNX3 og CHFR gener i mavekræft
CpG øer
+
Mikata et al (2010) [41] /Japan
70 (56-85)
14/7
10/11
4 /17A
MS, QRT-PCR, RT-PCR
BCL2L10 hypermethylering i gastrisk kræft og dens korrelation med RUNX3
CpG øer -
A: Autolog kontrol, kontrol- væv fra patienterne selv; H: Heterogen kontrol, kontrol- væv fra andre individer. M +: Antallet af væv med methylering; M-:. Antallet af væv med unmethylation
Blandt de 17 hentede artikler, 16 observationer i 15 studier brugte methylering-specifik polymerasekædereaktion at udforske RUNX3 promotor methylering i mavekræft væv (n = 928) og normale væv (n = 812), med en samlet stikprøve på 1740 sager. Det samlede antal deltagere er 974 fra 17 artikler, herunder 890 patienter fra 17 artikler og 84 kontroller fra 3 artikler, der leveres heterogene kontrolgrupper. Den poolede OR for RUNX3 methylering i cancer væv sammenlignet med normale væv var 5,63 (95% CI 3,15-10,06, z = 5,82, P
< 0,0001), hvilket indikerer en øget sandsynlighed for methylering i gastrisk kræft væv, sammenlignet med den normale væv (figur 1). Figur 1 Forest plot af RUNX3 promotor methylering i kræftvæv vs normale væv og undergruppe analyser
Undergruppe analyse og meta-regression
OR i autologe væv undergruppe var 6,42 (95% CI:. 4,07, 10,11; P
< 0,0001), og at i den heterogene væv undergruppe var 4,44 (95% CI: 0,35, 56,70; P
= 0,251) (tabel 2). Tissue undergruppe analyse viste, at forekomsten af ​​methylering i autologe cancervæv var højere end i normalt væv, men der var ingen indlysende forskel mellem autologe og heterogene væv. Forskellen blev ikke anset signifikant ved tilfældige effekter metode, på grund af den eksisterende heterogenitet (I 2 = 89,30%, χ 2 = 18,69; P
< 0,0001) (Tabel 2). OR for den japanske undergruppe var 3,20 (95% CI: 1,60, 6,39; P
= 0,001), for den europæiske-amerikanske undergruppe var 5,15 (95% CI: 0,23, 113,17; P
= 0,251), for den kinesiske undergruppe var 26,19 (95% CI: 8,04, 85,33; P
< 0,0001), og for det koreanske undergruppe var 4,96 (95% CI: 2,14, 11,47; P
< 0,0001) (tabel 2, figur 1). Heterogenitet eksisterede også inden for patienter af hver oprindelse, især i den europæiske-amerikanske undergruppe (I 2 = 83,20%, χ 2 = 5,95; P
= 0,015), hvilket ændrede OR fra signifikant (fast ) til ikke-signifikant (tilfældig) (tabel 2, figur 1). OR for alderen < 60 gruppe var 15,00 (95% CI: 5,21, 43,15; P
< 0,0001), at for 60-65 undergruppe var 6,31 (95% CI: 3,19, 12,46, P
< 0,0001), og at der for ≥65 undergruppe var 3,75 (95% CI: 1,29, 10,89; P
= 0,015) (tabel 2, figur 1) .table 2 undergruppe analyse
Group

Cancer

Normal

Sum

M-H samlet ELLER
D + L samlet ELLER
Heterogenitet
τ2

M +
N

M +
N

OR (95% CI)
z
p
OR (95% CI)
z
P
χ2
I2 (%)
P

Total
475
928
159
812
1740
5,52 (4,30, 7,10)
13,3
< 0,0001
5,63 (3.15,10.07)
5,82
< 0,0001
57,91
74,1
< 0,0001
0,94
Tissue undergruppe
Autolog væv
362
739
117
728
1467
7,15 (5,36, 9,53)
13,4
< 0,0001
6,42 (4.07,10.11)
8
< 0,0001
24,12
50.02
0.02
0,32
Heterogen væv
113
189
42
84
273
5,52 (4,30, 7,10 )
2,22
0,026
4,44 (0.35,56.70)
1,15
0,251
18,69
89,3
< 0,0001
4,21
Oprindelse undergruppe
Japan
234
441
89
332
773
3,20 (2,30, 4,47)
6,86
< 0.0001
3.20(1.60,6.39)
3.29
0.001
25.03
72
0.001
0.7
Euro-America
65
85
45
85
170
8.12(2.76, 23.88)
3,8
< 0.0001
5.15(0.23,113.17)
1.04
0.299
5.95
83.2
0.015
4.14
China
132
249
14
253
502
18.44(10.30, 33.03)
9,8
< 0,0001
26,19 (8.04,85.33)
5,42
< 0,0001
5,82
48,4
0,121
0,66
Sydkorea
44
153
11
142
295
5,10 (2,48, 10,47)
4,42
< 0,0001
4,96 (2.14,11.47)
3,74
< 0,0001
1.18
15,5
0,277
0,07
Age undergruppe
alder < 60
46
114
4
133
247
15,25 (5,33, 43,61)
5.08
< 0,0001
15.00 (5.21,43.15)
5,02
< 0,0001
0.6
< 0.001
0,437
< 0.001
60≤age < 65
276
539
83
465
1004
7,41 (5,16, 10,62)
10,9
< 0,0001
6,31 (3.19,12.46)
5,3
< 0,0001
18.88
62,9
0,009
0,54
age≥65
153
245
72
214
459
2,93 (1,98, 4.32)
5,39
< 0,0001
3,75 (1.29,10.89)
2,43
0,015
25.18
80,1
< 0,0001
1,31
M +: Antallet af væv med methylering; . N: Antallet af de samlede observationer
Heterogenitet fandtes i alle undersøgelser (I 2 = 74,10%, χ 2 = 57,91, P
< 0,0001) (Tabel 2). Vi udførte derfor yderligere analyser ved hjælp af meta-regression metoden med Knapp-Hartung modifikation. Den begrænsede maksimale sandsynlighed metode blev anvendt til at estimere mellem-studie varians.
Resultaterne af meta-regression viste, at udviklingen i yderste periferi omvendt var korreleret med alderen, som tegnede sig for nogle af heterogenitet (koefficient = -0,16, P
= 0,042, justeret R 2 = 44,47%, tabel 3). Men andre faktorer såsom stikprøvestørrelse, udgivelsesår, andelen af ​​mænd, og oprindelsen af ​​patienterne kunne ikke forklare heterogenitet (tabel 3) .table 3 Meta-regression
Kilder
Koefficient (95% CI)
t
P
τ2

I2 Res (%)
Justeret R2 (%)
Stikprøvestørrelse
-0,01 (-0,03, 0,01)
-1,04
0,314
1,07
75,33
-7,96
Årstal
0,19 (-0,07, 0,46)
1,54
0,145
0,90
71,95
9,9
Andel af hanner
-2,91 (-9,67, 3,84)
-0,93
0.370
1,03
75,5
-3,89
Kontroltype
-1,06 (-2,87, 0,76)
-1,25
0,233
0,70
65,97
29.99
Alder
-0,16 (-0,31, -0,01)
-2,22
0,042
0,52
63,91
44,47
Oprindelse af patienterne
-0,57 (-1,16, 0,03)
-2,05
0,060
0,66
66,74
33,92
Bias analyse og robust estimering af samlet ELLER
En tragt plot af methylering status mavekræft væv versus normale væv viste, at fire undersøgelser overskredet konfidensgrænserne 95% (figur 2). Vi udførte også følsomhedsanalyser at bestemme virkningerne af at udelade en enkelt undersøgelse af den samlede effekt; udeladelse af en enkelt undersøgelse ændret det overordnede eller fra 5,15 (2,85, 9,29) til 6,09 (3,37, 11,0) ved anvendelse af tilfældige metode, hvilket antyder, at der ikke var nogen enkelt følsomt undersøgelse (tabel 4). Trimme og fylde analyse blev udført under anvendelse af tilfældige effekter model. Den poolede OR var 4,67 (95% CI: 2,57, 8,49; P
< 0,0001), hvilket indikerer en positiv sammenhæng mellem RUNX3 methylering og mavekræft. Figur 2 Tragt plot. Resultaterne af tragten plot viste, at de almindelige fejl i fire af undersøgelserne overskredet grænsen på 95% tillid, og Egger regression linje viste, at de mindre undersøgelser har tendens til at rapportere mere positiv sammenslutning af RUNX3 promotor methylering med mavekræft, men var ikke signifikant (P = 0,593).
tabel 4 Følsomhedsanalyse
Study udeladt
Skøn OR
95% CI



Lavere
Øvre
Waki ​​(a) (2003)
5,40
2,90
10.06
Waki ​​(b) (2003)
5,92
3.19
10.98
Oshimo (2004)
6,55
4.12
10,43
Nakase (2005)
5,74
3.09
10,66
Homma (2006)
6.09
3,37
11.00
Så (2006)
6,00
3.25
11.08
Gargano (2007)
5,16
2,85
9,32
Kitajima (2008)
5,74
3,03
10.86
Li (2008)
5,15
2,90
9.14
Song (2008)
5,89
3.12
11.13
Kim (2009)
5,46
2,97
10.04
Zou (2009)
5,08
2,89
8,93
Hu (2010)
5,30
2,86
9,83
Chen (2010)
5,15
2,85
9.29
Hiraki (2010)
5,95
3.16
11.20
Mikata (2010)
5,80
3.14
10.73
Kombineret
5,63
3,15
10.06
komparatorer i kræftvæv
Der var ingen signifikante forskelle i RUNX3 methylering status i kræftvæv i forhold til alder, køn, TNM stadie, invasion af tumorer i blodkar eller lymfekar eller tumor stadie, eller tumor . metastaser (data ikke vist)
De overordnede resultater viste, at RUNX3 methylering var hyppigere i tarm-typen, sammenlignet med diffus-gastriske carcinomer (OR = 2,62, 95% CI: 1,33, 5,14). Udifferentieret gastrisk cancer havde også en højere methylering ELLER end veldifferentieret kræftvæv (OR = 0,59, 95% CI: 0,30, 1,16). (Data ikke vist)
Diskussion
rolle RUNX3 genet i gastrisk cancer er kontroversiel [3, 20, 22, 42, 43]. Inaktivering af RUNX3 genet kan være forårsaget af LOH, promoter hypermethylering, eller protein mislocalization. Methylering af RUNX3 promotor er en af ​​de mest almindelige afvigende methylering begivenheder i cancer [44]. Vi udførte derfor en meta-analyse for at kvantificere sammenhængen mellem RUNX3 promotor methylering og mavekræft.
Overordnede ELLER for methylering status i mavekræft versus normal gastrisk væv var 5,63 (3,15, 10,07), ved hjælp af en random effects model på puljet data fra 16 observationer i 15 undersøgelser. Undergruppe analyse viste en OR i den heterogene væv-oprindelse undergruppen af ​​4,44 (0,35, 56,70), hvilket var signifikant i den faste, men ikke i den tilfældige effekter model. Denne uoverensstemmelse kan være et resultat af det mindre antal undersøgelser analyseres. De yderste periferi også adskilte i undergrupper med forskellig etnisk oprindelse: den eller i de kinesiske undergruppe var 26,19 (95% CI: 8,04, 85,33), efterfulgt af den europæiske-amerikanske undergruppe (OR = 5,15, 95% CI: 0,23, 113,17), den koreanske undergruppe (OR = 4,96, 95% CI: 2,14, 11,47), og den japanske undergruppe (OR = 3,20, 95% CI: 1,60, 6,39). De yderste periferi for de forskellige aldersgrupper undergrupperne var 15,00 (95% CI: 5,21, 43,15) for alder < 60, 6,31 (95% CI: 3,19, 12,46) for alder 60-65, og 3,75 (95% CI: 1,29, 10,89 ) for alder ≥ 65. Heterogeneity inden undersøgelserne blev påvist ved χ 2and i 2 prøver og meta-regression blev derfor anvendt til at bestemme kilderne til heterogenitet. Dette viste, at tendensen i yderste periferi omvendt var korreleret med alderen, som tegnede sig for i det mindste nogle af heterogenitet (koefficient = -0,16, P = 0,042, justeret R 2 = 44,47%). Disse resultater var konsistente med resultaterne af undergruppe analyse efter alder. Forekomsten af ​​aldersrelateret methylering i de fleste organer var i overensstemmelse med de rapporterede forekomster af methylering i deres maligne modstykker [45]. RUNX3 methylering blev rapporteret at forekomme fortrinsvis i den nederste tredjedel del af maven hos personer ældre end 70 år [45]. Vi fandt, at disse regioner for RUNX3 methylering faldt fra 15,00 i den yngre aldersgruppe, gennem 6,31, til 3,75 i den ældste aldersgruppe. Koefficienten for alder blev beregnet til -0,16 af meta-regressionsanalyse, hvilket indikerer, at tendensen til RUNX3 methylering faldt med alderen. Så vidt vi ved, er nuværende undersøgelse er den første til at rapportere denne konstatering. Der var imidlertid ingen signifikant forskel i RUNX3 promotor status for methylering af cancervæv mellem ældre (over 60) og yngre (mindre end 60) individer. Dette antyder, at RUNX3 methylering ikke var korreleret med alder i gastrisk kræftvæv. Men i overensstemmelse med den tidligere undersøgelse, RUNX3 methylering gjorde falder med alderen hos normale gastrisk mucosa [45]. Den negative korrelation mellem RUNX3 methylering og alder tyder på, at indflydelsen af ​​RUNX3 methylering på mavekræft reduceres hos ældre individer.
Andre faktorer, herunder stikprøvestørrelse, udgivelsesår, andelen af ​​mænd, og oprindelsen af ​​patienterne blev ikke identificeret som kilder til heterogenitet ved meta-regressionsanalyse.
meta-analyse af små undersøgelser kan medføre skæve resultater. Tragten plot viste, at de almindelige fejl i fire af undersøgelserne overskredet konfidensgrænser 95%; desuden asymmetri test af tragten plot af Egger regression metode viste, at de mindre studier rapporteret positive resultater, hæve mistanke om partiskhed blandt undersøgelserne. At producere en mere robust estimering, vi udførte følsomhedsanalyse ved hjælp af tilfældige effekter model og var ude af stand til at identificere enhver person følsomme studie med en stærk indflydelse på de poolede resultater. Trimme og fylde tests blev udført ved hjælp af den tilfældige effekter model, og to virtuelle undersøgelser blev fyldt. Den overordnede OR af trim og fylde metode var 4,67, hvilket var lidt mindre end den rå meta-analyse, men det var stadig signifikant, hvilket indikerer en stærk sammenhæng mellem RUNX3 promotor methylering og mavekræft.
Der var ingen signifikant forskelle i RUNX3 methylering i cancer væv i relation til køn, TNM stadie, invasion af tumorer i fartøjer eller lymfekar eller tumor stadie. Selv om nogle undersøgelser har meldt om betydelige forskelle i methylering status og protein udtryk for RUNX3 i relation til tumor invasion dybde [46], de overordnede resultater af den aktuelle undersøgelse har undladt at støtte eksistensen af ​​et sådant forhold. Tidligere undersøgelser har også rapporteret forøget methylering af RUNX3 i trin I og II gastriske cancere, hvilket antyder, at RUNX3 genet bidrager til gastrisk cancerudvikling [38]. Men resultaterne af den aktuelle metaanalyse ikke understøtter denne antagelse. Andre faktorer, såsom tumor invasion af blodkar, lymfeknuder eller lymfekar, og tumor metastaser, også viste ingen relation med RUNX3 methylering.
Den aggregerede resultater fundet, at RUNX3 methylering var hyppigere i tarm-varetype med diffus skriv gastriske carcinomer, tyder på, at inaktivering af RUNX3 kan spille en større rolle i udviklingen af ​​tarm-gastriske carcinomer.
Analyse af de samlede data, viste også, at udifferentierede gastrisk kræft havde en højere methylering ELLER end godt-opdelte kræft væv . Dette antyder, at RUNX3 promotor methylering eller nedregulering af RUNX3 genet kan være relateret til dårlig prognose, som foreslået i tidligere undersøgelser [47, 48].
Konklusioner
Afslutningsvis denne meta-analyse af poolede data giver yderligere beviser til at støtte en stærk forbindelse mellem methylering af RUNX3 promotoren og mavekræft. Denne forening afhang af patientens oprindelse og kontrollen anvendte, og der er behov for yderligere undersøgelser for at udforske disse aspekter. Yngre personer havde højere RUNX3 methylering satser end ældre personer. RUNX3 methylering var også forbundet med histologisk type og differentiering tilstand af mavekræft. Men køn, TNM stadie, invasion af tumorer i blodkar eller lymfekar, og tumor fase viste ingen signifikante associationer til RUNX3 methylering i mavekræft væv.
Notes
Xin-lei Hu bidraget ligeligt til dette arbejde.
Forkortelser
RUNX3:
Runt-relaterede transskription faktor 3
PEBP2:
polyomavirus forstærker bindende protein 2

CBF:
core bindende faktorer
TGF-β:
transformerende vækstfaktor-β
LOH:
tab af heterozygositet
ELLER:
odds ratio
CI:
konfidensinterval

TNM:
tumor: node:. metastaser
erklæringer
Tak
Vores nuværende undersøgelse blev støttet af National Health Key Special Fund (200802112), Health Department Fund (2007A093), den traditionelle kinesiske medicin Bureau Fund (2007ZA018), Natural Science Fund i Zhejiang-provinsen (Y2080001, Z2080514) og Key Project i Zhejiang-provinsen (2009C03012-5).
Forfatternes original indsendte filer til Images of Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder.

• En mulig involvering af Nrf2-medieret hem oxygenase-1 opregulering i beskyttende virkning af protonpumpeinhibitoren pantoprazol mod indomethacin-induceret gastrisk beskadigelse hos rotter
• Forekomst af Helicobacter pyloriand Epstein-Barr virus infektion i endoskopiske og mavecancerpatienter fra det nordlige Brasilien