El patógeno bacteriano Gram-positivo C. difficile es una infección importante asociada a la asistencia sanitaria que puede causar colitis pseudomembranosa en pacientes que siguen un tratamiento con antibióticos, y el principal contribuyente de muertes asociadas a gastroenteritis en los EE. UU. y Europa. La bacteria produce dos toxinas secretadas que inducen una respuesta citotóxica en las células epiteliales intestinales (IEC) que forman la barrera protectora de la mucosa del tracto intestinal. Sin embargo, los mecanismos subyacentes de esta interacción huésped-patógeno no estaban claros, y se desconocía si esta respuesta citotóxica desempeñaba un papel protector o perjudicial para el huésped.
Los científicos de VIB-UGent han utilizado una combinación de sistemas de mini intestino de última generación que se cultivaron ex vivo a partir de células madre epiteliales intestinales aisladas. Combinaron los resultados de estudios en estos sistemas organoides cultivados ex vivo dentro de estudios de infección en vivo en ratones transgénicos en los que genes clave del huésped se eliminaron específicamente en la capa epitelial intestinal mientras se dejaba intacta la expresión en otros tejidos. Esto les permitió diseccionar los mecanismos subyacentes a las interacciones moleculares de C. difficile con la barrera intestinal del huésped y establecer cómo este proceso contribuye a la patogénesis.
Se supo que C. difficile las exotoxinas inducen un tipo inflamatorio de muerte celular denominada piroptosis en las células inmunitarias mediante la activación del inflamasoma pirina. Sin embargo, C. difficile se dirige principalmente a las IEC durante la infección, pero cómo este tipo de célula es asesinado por C. difficile toxinas no ha sido claro. El primer autor Dr. Pedro Saavedra (VIB-UGent) explica:“Al eliminar sistemáticamente genes clave involucrados en los procesos de muerte celular en IEC, Nuestro trabajo aclara que, a diferencia de las células mieloides que sufren piroptosis, C. difficile las exotoxinas inducen la apoptosis en las IEC. Siguiendo esta observación basal, Nos quedamos con dos preguntas principales:¿cómo median las mismas toxinas en distintos modos de muerte celular en un contexto dependiente del tipo de célula? y ¿cuál es el impacto fisiológico de la apoptosis de IEC durante la infección? ”. Siguiendo estas preguntas, los científicos descubrieron que Pyrin, un sensor inmunológico clave que desencadena la inducción rápida de piroptosis en las células mieloides sobre C. difficile infección, no se expresa en IEC, por lo que se prioriza el proceso de apoptosis más lento como la respuesta de muerte celular predeterminada en IEC.
“Para responder a la pregunta de cuán relevante es la apoptosis durante la infección, nuestra colaboración con el grupo del Prof. Peter Vandenabeele (VIB-UGent), que generó ratones deficientes en apoptosis específicamente en IEC, fue crucial ”, dice el Dr. Saavedra. “Los estudios de infecciones in vivo revelaron que la apoptosis por IEC protege al huésped contra C. difficile infección. Este resultado fue inicialmente muy sorprendente para nosotros, ya que esperábamos que la prevención de la muerte celular protegería al huésped del resultado perjudicial del daño del epitelio intestinal. Aunque nuestros resultados demostraron inequívocamente que el epitelio intestinal sufre apoptosisas, una respuesta defensiva a C. difficile infección o exposición a las exotoxinas, todavía quedan cuestiones importantes abiertas. Al abordar y comprender estos procesos básicos, El equipo espera allanar el camino para el desarrollo de estrategias terapéuticas que se dirijan ampliamente a patógenos gastrointestinales como C. difficile mejorando las respuestas defensivas del anfitrión ".
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