Raziskovalci pojasnjujejo proces okužbe z bakterijskim patogenom Clostridium difficile

Znanstveniki iz Centra za raziskave vnetja VIB-UGent so odkrili mehanizme, s katerimi bakterijski patogen Clostridium difficile ubije črevesne epitelijske celice (IEC), s tem uniči zaščitno pregrado sluznice črevesnega trakta. Raziskovalci dokazujejo fiziološki pomen tega procesa med okužbo in so svoje ugotovitve objavili v Nature Communications.

Bakterijski gram-pozitivni patogen C. difficile je velika zdravstvena okužba, ki pri bolnikih po zdravljenju z antibiotiki lahko povzroči psevdomembranski kolitis, in glavni povzročitelj smrti zaradi gastroenteritisa v ZDA in Evropi. Bakterija proizvaja dva izločena toksina, ki sprožita citotoksični odziv v epitelnih celicah črevesja (IEC), ki tvorita zaščitno pregrado sluznice črevesnega trakta. Vendar pa osnovni mehanizmi te interakcije gostitelja in patogena niso bili jasni, in ni bilo znano, ali je ta citotoksični odziv imel gostitelja zaščitno ali škodljivo vlogo.

Znanstveniki VIB-UGent so uporabili kombinacijo najsodobnejših sistemov mini črevesja, ki so bili vzgojeni ex vivo iz izoliranih črevesnih epitelijskih matičnih celic. Združili so rezultate študij v teh ex vivo kultiviranih organoidnih sistemih v študijah okužbe vivo pri transgenih miših, pri katerih so bili ključni geni gostitelji posebej izbrisani v epitelijski plasti črevesja, pri čemer je ostala ekspresija nedotaknjena. To jim je omogočilo, da so razčlenili mehanizme, na katerih temeljijo molekularne interakcije C. difficile z gostiteljevo črevesno pregrado in ugotoviti, kako ta proces prispeva k patogenezi.
To je bilo znano C. difficile eksotoksini povzročijo vnetni tip celične smrti, imenovan piroptoza, v imunskih celicah z aktivacijo vnetnega pirina. Vendar pa C. difficile v prvi vrsti cilja na IEC med okužbo, ampak kako ta tip celic ubije C. difficile toksini so bili nejasni. Prvi avtor, dr. Pedro Saavedra (VIB-UGent), pojasnjuje:»S sistematičnim brisanjem ključnih genov, vključenih v procese celične smrti v IEC, naše delo pojasnjuje, da - za razliko od mieloidnih celic, ki so podvržene piroptozi - C. difficile eksotoksini povzročajo apoptozo v IEC. Po tem bazalnem opažanju je ostala sta nam dve glavni vprašanji:kako so isti toksini posredovali različne načine celične smrti v kontekstu, ki je odvisen od vrste celice, in kakšen je fiziološki vpliv apoptoze IEC med okužbo? ”. Ob upoštevanju teh vprašanj, Znanstveniki so odkrili, da je Pyrin, ključni imunski senzor, ki sproži hitro indukcijo piroptoze v mieloidnih celicah C. difficile okužba, ni izražen v IEC, zato daje prednost počasnejšemu procesu apoptoze kot privzetemu odzivu celične smrti v IEC.

"Za odgovor na vprašanje, kako pomembna je apoptoza med okužbo, naše sodelovanje s skupino prof. Petra Vandenabeeleja (VIB-UGent), ki so generirale miši s pomanjkanjem apoptoze, zlasti v IEC, je bil ključnega pomena ", pravi dr. Saavedra. "Študije okužbe in vivo so pokazale, da apoptoza IEC ščiti gostitelja pred C. difficile okužbe. Ta rezultat nas je sprva zelo presenetil, saj smo pričakovali, da bo preprečevanje celične smrti zaščitilo gostitelja pred škodljivim izidom poškodbe črevesnega epitelija. Čeprav so naši rezultati nedvoumno pokazali, da je črevesni epitel podvržen apoptozi kot obrambni odziv na C. difficile okužba ali izpostavljenost eksotoksinom, odprta so še velika vprašanja. Z obravnavanjem in razumevanjem teh osnovnih procesov, ekipa upa, da bo utrla pot razvoju terapevtskih strategij, ki na splošno ciljajo na gastrointestinalne patogene, kot so C. difficile z okrepitvijo obrambnih odzivov gostitelja. "

• Znanstvenik dokazuje vlogo mikrobioma pri debelosti
• Živi probiotiki lahko spremenijo obstoječo črevesno floro in spremenijo imunski odziv