Yhden geenin eri mutaatioilla voi olla lukemattomia vaikutuksia ihmisten terveyteen

Siinainvuoren tutkijat ovat havainneet, että eri mutaatioilla yhdellä geenillä voi olla lukemattomia vaikutuksia ihmisen terveyteen, viittaavat siihen, että geeniterapioiden on ehkä tehtävä muutakin kuin vain täydennettävä puuttuva tai toimintahäiriöinen proteiini, jonka geenin oletetaan koodaavan, vuonna julkaistun tutkimuksen mukaan Luonnon genetiikka marraskuussa.

"Sinun on ymmärrettävä mutaatio täysin ymmärtääksesi sen korjaamisen, "sanoi Kristen Brennand, PhD, Genetiikan ja genomitieteiden apulaisprofessori, Neurotiede, ja psykiatria Icahnin lääketieteen koulussa Siinain vuorella, ja yhdessä Gang Fangin kanssa, PhD, Genetiikan ja genomitieteiden apulaisprofessori, yksi tutkimuksen johtavista kirjoittajista. Nämä kaksi tutkijaa "ovat tehneet yhteistyötä seitsemän vuoden ajan useissa projekteissa, joissa yhdistyvät täydentävä asiantuntemuksemme biologiasta ja tietotekniikasta, "sanoi tohtori Fang.

Yhteistyö sai alkunsa tohtori Brennandin kiinnostuksesta neureksiini-1-geenin toimintaan, tai NRXN1, psykiatrisista häiriöistä ja tohtori Fangin teknologiaosaamisesta kehittyneiden tekniikoiden käytössä yksittäisten geenien eri muotojen analysointiin. Suuria töitä johti Shijia Zhu, PhD, entinen tohtori Fangin laboratoriossa, ja Erin Flaherty, PhD, entinen jatko -opiskelija tohtori Brennandin laboratoriossa.

Skitsofreniaa sairastavat potilaat, autismi, ja kaksisuuntainen mielialahäiriö sisältävät joskus mutaatioita NRXN1:ssä. Tähän asti, NRXN1 "oli suurelta osin tutkittu vain hiirillä. Ja hiiritutkimuksista, Tiedämme, että on olemassa yli 300 liitosisomuotoa, "sanoi tohtori Brennand." Tämä tarkoittaa, että tämä yksi geeni tuottaa 300 erilaista proteiinia hiiressä. "

Tiimi päätti ymmärtää, miten NRXN1 toimii tyypillisissä ihmisen neuroneissa, ja miten eri mutaatiot voivat vaikuttaa solutoimintaan.

Tohtori Brennand ja hänen tiiminsä aloittivat ihon näytteistä useilta Mount Sinai -sairaalan potilailta, joilla oli mielenterveysdiagnooseja ja jotka kantoivat geenin mutatoituneita muotoja. He käyttivät näitä näytteitä, sekä näytteitä osallistujilta, joilla ei ole näitä diagnooseja, viljellä ihmisen indusoimia pluripotentteja kantasoluja (hiPSC)-soluja, jotka kykenevät kasvamaan mihin tahansa kehon soluun.

Sitten solut indusoitiin kasvamaan neuroneiksi. Soluissa, jotka ovat peräisin potilailta, joilla on mutaatioita NRXN1:ssä, tutkijat havaitsivat eroja neuronien muodossa ja sähköisessä aktiivisuudessa sekä niiden kypsymisnopeuksissa.

Mutta se ei ollut kaikki. Kaikilla ihmisillä on kaksi kopiota geenistä. Jos on mutaatio, se on yleensä vain yhdessä näistä kopioista. Normaali, muuttumaton geeni tuottaa edelleen terveellistä proteiinia, mutta mutatoitunut kopio ei pysty tuottamaan mitään proteiinia, Tämä tarkoittaa sitä, että yksilö tuottaa vähemmän proteiinia kuin normaalille toiminnalle tarvitaan. Tutkijat arvasivat, että lisäämällä terveellistä proteiinia voitaisiin pelastaa neuronit, mutta näin ei aina ollut.

Jotkut mutaatiot saavat geenin toisen kopion tuottamaan erillisen, proteiinin mutatoitu versio. Tutkijat havaitsivat, että nämä mutatoituneet proteiinit voivat häiritä terveen proteiinin toimintaa. Tiimi havaitsi, että jopa solut, jotka pystyisivät tuottamaan tarpeeksi terveellistä proteiinia, jonka niiden olisi pitänyt toimia normaalisti, kärsivät, jos ne altistuvat myös proteiinin mutanttimuodolle-ja eri mutaatiot johtivat erilaisiin ongelmiin.

Toiminnallisesti, näillä mutanttiproteiineilla näyttää olevan hallitseva negatiivinen vaikutus. Yhden mutanttiproteiinin yliekspressio terveissä neuroneissa riittää aiheuttamaan ne epäsäännöllisesti. "

Kristen Brennand, Apulaisprofessori, Icahnin lääketieteellinen koulu Siinain vuorella

Tutkimus oli pieni, ja geenivariantit, joita ryhmä tutki, ovat harvinaisia. Tulevaisuudessa on tärkeää selvittää tarkalleen, miten variantit vaikuttavat toimintaan:johtavatko kehityshäiriöt myöhempiin eroihin toiminnassa vai päinvastoin? Mutta sekä Dr.

"Menin tähän todella naiivisti, ajatellen, että kaikilla potilailla, joilla on tämän geenin deleetiot, olisi todennäköisesti sama vaikutus, "Hän sanoi." Opimme, että jos haluat siirtyä tarkkuuslääketieteeseen, ei ole väliä vain mihin geeneihin vaikuttaa, mutta kuinka ne ovat myös mutaatuneet. "

• Tutkijat ottavat ihmisen genomin tuhansia vuosia vanhasta ”purukumista”
• Koirien läheisyys pienestä pitäen voi vähentää skitsofrenian kehittymisen mahdollisuutta aikuisena