chercheurs TCGA identifier quatre sous-types de cancer de l'estomac

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cancers de l'estomac se répartissent en quatre sous-types distincts moléculaires chercheurs avec le Cancer Genome Atlas (TCGA ) Réseau ont trouvé. Dans l'étude, publiée en ligne le 23 Juillet 2014, dans la nature, les scientifiques rapportent que cette découverte pourrait changer la façon dont les chercheurs pensent développer des traitements pour le cancer de l'estomac, a également appelé les cancers gastriques ou adénocarcinomes gastriques.

Au lieu de considérer gastrique le cancer comme une maladie unique, comme cela a été fait dans le passé, les chercheurs pourront désormais explorer les thérapies dans des ensembles définis de patients dont les tumeurs présentent des anomalies génomiques spécifiques. cancers de l'estomac sont une des principales causes de la mortalité liée au cancer dans le monde entier, entraînant environ 723.000 décès par an.

Les tentatives précédentes pour examiner les caractéristiques cliniques de cancer gastrique ont été gênés par la façon différente les cellules cancéreuses peuvent regarder sous un microscope, même lorsque de la même tumeur. Les chercheurs espèrent que le nouveau système de classification servira de complément précieux au système de classification de la pathologie actuelle, qui comporte deux catégories:. Diffuse et intestinale

"Une avancée majeure de ce projet est que nous avons identifié et développé un système de classification beaucoup plus utile pour trouver des groupes de cancer de l'estomac qui ont des caractéristiques moléculaires distinctes, et en même temps, nous avons également identifié des cibles clés pour poursuivre dans différents groupes de patients », a déclaré Adam Bass, MD, Harvard Medical School, Dana- Farber Cancer Institute, l'Institut Broad, Boston, et l'un des principaux chercheurs sur le projet. "Cela fournira une base solide pour classer la maladie et de le faire d'une manière dont nous pouvons développer des essais cliniques basés sur certaines des altérations moléculaires critiques qui conduisent différentes classes de cancers."

Les chercheurs identifié les nouveaux sous-groupes au moyen d'analyses statistiques complexes de données moléculaires de 295 tumeurs. Ils ont utilisé six plates-formes d'analyse moléculaire, y compris le séquençage de l'ADN, le séquençage de l'ARN et des réseaux de protéines.

Tumors dans le premier groupe, ce qui représentait 9 pour cent des tumeurs, se sont révélés positifs pour le virus d'Epstein-Barr (EBV) et il y avait plusieurs d'autres points communs moléculaires. Les tumeurs dans un deuxième sous-groupe (22 pour cent des tumeurs) présentaient une instabilité des microsatellites élevée (MSI), qui est la tendance pour les mutations à accumuler dans des séquences répétées d'ADN. Les sous-groupes restants différaient dans le niveau de somatiques nombre de copies des modifications (SCNAs), ce qui peut résulter de la duplication ou la suppression des sections du génome. Les tumeurs dans le troisième sous-groupe, qui comprenait 20 pour cent des tumeurs, ont été considérés comme ayant un niveau de SCNAs bas et ont appelé génomiquement stable. Les 50 pour cent restants des tumeurs ont été classées comme chromosomique instable, avec un niveau élevé de SCNAs.

Le sous-groupe de EBV positif des tumeurs était d'un intérêt particulier. EBV est mieux connu aux États-Unis comme étant la cause de la mononucléose infectieuse, qui se caractérise par de la fièvre, des maux de gorge et des ganglions lymphatiques enflés, en particulier dans le cou. EBV est également soupçonné de provoquer certains cancers, y compris le carcinome nasopharyngé et certains types de lymphome. Des recherches antérieures ont montré que l'EBV peut être détectée dans une minorité des adénocarcinomes gastriques et que les gènes d'EBV sont exprimés dans les tumeurs. Cependant, cette étude a révélé que la présence de l'EBV dans les tumeurs gastriques est associée à un certain nombre d'autres caractéristiques moléculaires.

Tout d'abord, les chercheurs ont observé que les tumeurs EBV positives présentaient une fréquence élevée de mutations dans le gène PIK3CA, qui code pour un composant d'une protéine, PI3-kinase, qui est essentielle pour la croissance et la division cellulaire et de nombreuses autres activités cellulaires qui sont importantes dans le cancer. Bien que 80 pour cent des tumeurs EBV positives hébergeait une altération de protéine qui change dans PIK3CA, des mutations ont été trouvées dans PIK3CA 3 pour cent à 42 pour cent des tumeurs des autres sous-types de cancer gastrique. Les scientifiques ont suggéré que les tumeurs EBV positives pourraient répondre à des inhibiteurs de PI3-kinase, dont certains sont dans les premiers stades de l'essai dans des essais cliniques, mais ne sont pas encore approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis pour une utilisation générale.

Certaines tumeurs du sous-groupe positif EBV a également montré plus de copies de gènes produites dans une région chromosomique qui contient le gène JAK2. La protéine JAK2 facilite la croissance et la division cellulaire et l'augmentation de l'expression de JAK2 peut activer de façon inappropriée la croissance cellulaire. La région amplifiée contient également les gènes de deux protéines, PD-L1 et PD-L2, qui suppriment les réponses immunitaires; leur expression accrue peut aider les tumeurs échapper à la destruction par le système immunitaire. Les chercheurs ont suggéré que ces résultats soutiennent l'évaluation des inhibiteurs de JAK2 et PD-L1 /2 antagonistes pour le traitement des cancers gastriques EBV-positifs.

et le sous-EBV-positifs a montré une prévalence beaucoup plus élevée que l'ADN hyperméthylation tout autre sous-type de cancer signalés par les chercheurs TCGA. La méthylation est le procédé consistant à ajouter des groupes méthyle à l'ADN, ce qui réduit l'expression génique. Hyperméthylation se produit lorsque ce mécanisme se poursuit de manière aberrante, tranquilliser les gènes qui doivent être actifs. Dans le sous-groupe de tumeurs EBV-positifs, hypermethylation a été le plus souvent observée dans les régions promotrices de gènes, ce qui empêcherait l'expression des gènes

". Obtenir ces indications sur le lien entre EBV et le cancer gastrique est le type de recherches novatrices que les NIH est heureux d'être une partie de. Nous attendons avec impatience les implications cliniques potentielles de cette découverte, " a déclaré le directeur des NIH Francis S. Collins, MD, Ph.D.

«Cette étude renforce la valeur de l'approche que nous utilisons pour étudier la diversité génomique et de la similitude entre les tumeurs de nombreux types de cancer différents," a déclaré le directeur du NCI Harold Varmus, MD "Seule une telle analyse systématique aurait donné des observations au sujet de l'association entre EBV et plusieurs caractéristiques moléculaires de provocation."

aperçus importants est également venu des analyses des trois autres sous-groupes de cancer gastrique. Par exemple, les tumeurs du sous-type génomiquement stable contenaient des mutations fréquentes dans un gène appelé RHOA, dont le produit interagit avec d'autres protéines cellulaires pour aider les cellules changent de forme et migrent, qui peut être important dans la croissance tumorale. Cette découverte suggère des cibles possibles pour le traitement des tumeurs de ce sous-type. Et les tumeurs du sous-type instable chromosomique contenaient fréquemment amplifications de gènes qui codent pour des protéines de récepteurs à l'extérieur de la cellule, conduisant à la promotion de la croissance cellulaire aberrante. Les médicaments sont déjà disponibles pour freiner l'activité de certaines de ces protéines.

«Cette étude la plus récente TCGA démontre encore une fois l'importance de sa conception globale," a déclaré le Directeur NHGRI Eric Green, M.D., Ph.D. "Ces résultats nous donnent d'importantes nouvelles connaissances génomiques dans une cause d'une forme mortelle de cancer ".

TCGA est géré conjointement par le National Cancer Institute (NCI) et l'Institut National Human Genome Research (NHGRI), les deux parties de la National Institutes of Health (NIH), pour caractériser complètement les génomes de plus de 30 types de cancer. Le Réseau de recherche TCGA a généré des données et publié des analyses sur un certain nombre de cancers, qui peuvent tous être trouvés sur le site TCGA, http://www.cancergenome.nih.gov.
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Référence: Le Réseau de recherche sur l'Atlas Cancer Genome. Comprehensive Caractérisation moléculaire des adénocarcinome gastrique. . Nature
ligne Juillet 23, 2014. doi: 10.1038 /nature13480

Données TCGA générées sont librement disponibles à l'avance de la publication au Portail de données TCGA, http: //TCGA-données. nci.nih.gov/tcga et CGHub, https://cghub.ucsc.edu. Le Réseau de recherche TCGA comprend plus de 150 chercheurs de dizaines d'institutions à travers le pays. La liste des participants est disponible à http://cancergenome.nih.gov/abouttcga/overview. Plus de détails sur TCGA, y compris Quick Facts, Q & A, graphiques, glossaire, un bref guide pour la génomique et une médiathèque d'images peuvent être trouvés à http://cancergenome.nih.gov
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