Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus geno polimorfizmas ir klinikinės baigties išplitusiu skrandžio vėžiu sergančių pacientų, gydytų FOLFOX santykiai: VEGF polimorfizmas skrandžio cancer

kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus geno polimorfizmas ir klinikinės baigties išplitusiu skrandžio vėžiu sergančių pacientų, gydytų FOLFOX Sąryšis: VEGF ĮVAIROVĖ skrandžio vėžio
tezės
Background Viesbutis The šio tyrimo tikslas yra įvertinti tarp kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF) Vieno nukleotido polimorfizmas (SNP) ir klinikinės baigties asociacijas išplitusiu skrandžio vėžiu pacientams, gydytiems su oksaliplatina, 5-fluorouracilu ir leukovirino (FOLFOX).
metodai
genomo DNR buvo išskirtas iš kraujo, ir šešių VEGF (-2578C /A -2489C /T -1498 T /C, -634 G /C + 936C /t, o 1612 G /A) genas polimorfizmas buvo analizuojami PGR. Lygiai VEGF kiekį serume buvo matuojamas naudojant fermentais susijusį imunomėginiais.
Rezultatai
Pacientai su G /g genotipo už VEGF -634 g /C geno polimorfizmo parodė mažesnį atsako dažnis (22,2%) nei tie, su G /C arba C /C genotipas (32,3%, 51,1%; p
= 0,034). Pacientai su VEGF -634 G /C polimorfizmo G /C +, C /C genotipas turėjo ilgesnį išgyvenamumą be ligos progresavimo (IBP) 4,9 mėnesius, palyginti su 3,5 mėnesio tiems su G /g, PFS (P
= 0,043, log-rank testas). Iki Dispersinės analizės duomenimis, tai G /g, genotipas VEGF -634 G /C polimorfizmo buvo identifikuojamas kaip savarankiškas prognostinis faktorius (rizikos santykis 1.497 P
= 0,017).
Išvada
Mūsų duomenys rodo, kad G /G genotipas VEGF -634 G /C polimorfizmo yra susijusi su aukštojo serume VEGF ir prastas klinikinis rezultatais išplitusiu skrandžio vėžiu sergantiems pacientams.
Raktiniai žodžiai
VEGF polimorfizmas skrandžio vėžys faktai
skrandžio vėžiu tebėra didelė sveikatos problema, nepaisant mažėja sergamumas Vakaruose. Tai 4. Dažniausiai vėžys visame pasaulyje, sudaro 8,6% visų naujų vėžio diagnozių 2002 [1]. Nors skrandžio vėžio paplitimas tarp korėjiečių sumažėjo per pastaruosius du dešimtmečius, skrandžio vėžys yra labiausiai paplitusi karcinoma vyrų, o trečias labiausiai paplitęs tipas vėžio moterų kaip pagrindinė priežastis, dėl vėžio mirties Korėjoje [2].
tuo atveju, kai pacientams, kurie buvo labiausiai naujai diagnozuotų su skrandžio vėžio arba skrandžio vėžio su toli metastazių, vidutinis 5-metų išgyvenamumas yra pripažinta, kad prastos mažiau nei 10% [3]. Iki šiol nė atsitiktinių imčių tyrimas kombinuotos chemoterapijos pranešė vidutinis išgyvenimo laikas viršija 12 mėnesių [4]. 5-fluorouracilo (5-FU) buvo naudojamas kaip pagrindinė chemoterapinio agento, skirto skrandžio vėžio gydymui, ir kombinuotos chemoterapijos su 5-FU parodė pagerino klinikinius rezultatus. Nors 5-FU su cisplatina yra veiksmingas agentas, buvo nuspręsta, kad turėti aukšto lygio toksiškumo [4]. Oksaliplatina, kitas platinos pagrindo agentas turi palankesnę toleruojamas nei cisplatina. Folio rūgštimi /5-FU /oksaliplatina derinys (FOLFOX) įrodė, kad veiksmingą pirmojo arba antrojo pasirinkimo gydymas agentas išplitusiu skrandžio vėžiu [5, 6]. Tačiau, kai kurie pacientai turi polinkį ugniai atsparių ligų, o kiti išvystyti atsparumą po pradinio atsako. Pacientai taip pat gali turėti skirtingą sunkumą narkotikais susijusių nepageidaujamų reiškinių. Didėjanti paklausa dėl patobulintų metodų, skirtų atsako į gydymą ir išlikimo prognozavimas gali palengvinti individualų chemoterapija ir rizikos, susijusių su vaistais, todėl gerokai didesnius išgyvenimo.
Kraujagyslių endotelio augimo faktorius (VEGF) yra gerai žinomas pro angiogeninis augimo faktoriaus, ir jo stimuliacija pagal hipoksinių sąlygomis vaidina svarbų vaidmenį skatinant piktybinių ląstelių vietos naviko augimo ir invazijos išgyvenimą, ir metastazių plėtros [7]. buvo pranešta apie keletą svarbių vaidmenų VEGF žmogiškojo skrandžio vėžio progresavimą. KEAF-A išraiška koreliuoja su naviko kraujagyslių [8], ir iš kepenų metastazių dažnis žymiai padidėjo tarp pacientų su VEGF teigiamų navikų [9]. Iš VEGF-A išraiška taip pat koreliuoja su prasta rezultatus ir yra nepriklausomas prognozinis veiksnys skrandžio vėžiu sergančių pacientų [8, 9].
VEGF genas yra chromosomos 6p21.3 ir yra aštuoni egzonų būti atskirtos septyni intronai. Keletas vieno nukleotido polimorfizmas (SNP) buvo aprašyta VEGF geno iš kurių kai kurie buvo įrodyta, turi įtakos geno [10] išraiška. Tarp šių VNP-ai yra penki SNP (-2578 C /A, -1154 G /A -460 T /C VEGF promotoriaus regione, 405 G /C 5'-neišverstas regione ir + 936C /T in the 3'-netransliuojamoji regionas), kad yra bendri ir yra susiję su VEGF baltymų sintezę [11]. Labai ribotas kiekis paskelbtais duomenimis apie VEGF polimorfizmas kartu su skrandžio vėžio prognozei yra, o rezultatai skiriasi [12, 13]. Šie tyrimai rodo padidintą asociacijos skrandžio vėžio ir /arba prastų klinikinių rezultatų į pogrupyje genotipų, kuri prognozuoja aukštesnio lygio VEGF išraiška.
VEGF skatina ne tik neovaskuliarizacijos ir migracija, bet ir padidina kraujagyslių pralaidumą ir nuotėkio [14]. Tai sukelia padidėjusi intersticinės skysčio slėgio, kad būtų išvengta veiksmingą transporto terapinių vaistų į navikų ir tokiu būdu, sumažina anti-vėžio gydymo efektyvumą. SNP į VEGF gali pakeisti VEGF baltymų koncentracijai, gali būti susiję su, inter individualūs svyravimai rizikos ir progresavimo pasirinktų navikų, ir jų atsparumą gydymo. Buvo nedaug pranešimų, kad parodė, prognostinė vertė VEGF polimorfizmo FOLFOX ar kapecitabinu ir oxalipatin (XELOX) chemoterapijos kolorektalinio vėžio [15, 16]. Tačiau joks tyrimas, kuris tyrė SNP iš VEGF geno, o jų santykiai su klinikinių rezultatų skrandžio vėžiu sergančių pacientų, gydytų FOLFOX dar nebuvo paskelbtas.
Šio tyrimo tikslas yra ištirti, ar VEGF SNP yra susiję klinikinių rezultatų pacientams, sergantiems išplitusiu skrandžio vėžiu, gydomiems pirmos eilės FOLFOX paliatyvios chemoterapijos ar ne.
metodai
tyrimas gyventojų
Visi šiame tyrime pacientai buvo histologiškai patvirtinta adenokarcinoma skrandį. Šie pacientai buvo gydomi FOLFOX chemoterapija. Visi pacientai, kuriems buvo savo amžiaus 18 d per 79 turėjo veiklos statusą vagele pagal Rytų kooperatinės onkologijos grupės mastu mažesnė arba lygi dviem, ir tinkamą kaulų čiulpų, taip pat inkstų funkcija Ankstesnis palaikomoji chemoterapija turi būti užpildyta ne mažiau kaip prieš 6 mėnesius iki įtraukimo. Atmetimo kriterijai įtraukti centrinės nervų sistemos metastazių, sunkia arba nekontroliuojama vienu metu medicinos ligos buvimą, ir kitų piktybinių navikų istoriją. Parašė informuotas sutikimas buvo gautas iš kiekvieno paciento prieš pradedant tyrimą. Visų pacientų medžiagų naudojimas buvo patvirtintas institucinio vertinimo tarybos Dong-Universiteto ligoninė.
Pacientų charakteristikas
Nuo 2007 kovo iki 2010 metų rugpjūčio, 190 pacientai įtraukti į šį tyrimą. Demografiniai duomenys apie pacientų, įtrauktų į tyrimą yra parodyta 1 lentelėje pacientai sudarė 125 vyrų ir 65 moterų, o jų vidutinis amžius buvo 55 (svyruoja 24-79). Ninty septyni pacientai patyrė gydomąjį veikimą (I etapas, 8, II etapas, 28; III etapas, 41; IV stadijos (M0), 20), ir paliatyviosios rezekcija buvo padaryta 30-IV stadijos ligonių. Septyniasdešimt devyni pacientai (41,6%) gavo 5-FU remiantis adjuvantinis chemoterapija. Beveik visi pacientai turėjo veiklos statusą. Nėra reikšmingas ryšys buvo aptiktas tarp VNP-ai ir pacientų charakteristikas genotipų (duomenys neparodyti). Genotipo šešių VEGF polimorfizmų buvo gauti iš visų 143 pacientų. Kiekvieno genotipo dažnis rodomi 2.Table 1 lentelė Pacientų charakteristikos
Variable

pogrupio pervežimas pervežimas Nr pacientų
%
Sex
Male
125
65,8
Moteris
65
34,2
Amžius
mediana
55 metų
klasės
(24-79 metų)
ECOG veiklos statusą
0,1 186
97,9
2
4
2.1
Lauren
Žarnų
26
13,7
Difuzinė
41
21,6
Mišrūnė
18 9.5
nežinoma
105
55,3
pradiniame etape
1
8
4,2
2
28
14,7
3
41
21,6
4
113
59,5
operacija
+
127
66,8 -
63
33,2
Pagalbinis gydymas
+
79
41,6
- CR.LT 111
58,4
kodas metastazių
1
106
55,8
2
54
28,4
> 3
30
15,8
CEA
< 5 ng /ml
119
62,6
≥ 5 ng /ml
54
28,4
nepažymėta
17
8,9
ECOG: Rytų kooperatinės onkologijos grupės, CEA. karcinoembrioninį antigenas
2 pasiskirstymas genotipų ir serume kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus
genotipas
polimorfizmas
Nr pacientų
%
vidurkis ± SD (pg /ml)
P *
-2578C /A
CK
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,606
CA
63
33,2
520,0 ± 392,3
A.
11
5,8
523,9 ± 391,7
-2489C /T
CK
116
61,1
453,2 278,8
0,117
± KT
60
31,6
478,4 ± 350,0
TT
14
7,4
517,7
724,0 ± T /C
TT
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,563
-1498 TC
61
32,1
512,2 ± 400,7
CK
13
6,8
568,2 ± 324,9
-634 G /C
VS
54
28,4
453,7
0,004
889,7 ± GC
93
48,9
471,4 ± 222,6
CK
43
22,6
410,7 ± 222,6
+ 936C /T
CK
135
71,1
440,0 ± 292,0
0,722
KT
45
23,7
329,3
495,5 ± TT
10
5,3
502,6 ± 371,1
1612 G /A
VS
139
73,2
472,4 ± 339,2
0,371
GA
47
A.
4
2,1
267,0 ± 159,3
24,7
538,3 ± 295,9 * iki Mann-Whitney
SD.. standartinis nuokrypis
gydymo protokolai ir dozės keisti
Birželio 1 dieną, oksaliplatina (85 mg /m 2) buvo į veną (iV) infuzijos 500 ml fiziologinio tirpalo arba gliukozės daugiau nei 2 val. 1 ir 2 diena, leukovirino (20 mg /m 2) buvo vartojamas kaip I. V. boliuso, iš karto po 5-FU (po 400 mg /m 2) pateikiamas kaip 10 min I. V. boliuso, o po to 5-FU (600 mg /m 2) kaip ištisinis 22-h infuzijos šviesos skydo. Dozės pakeitimai oksaliplatina arba 5-FU buvo atlikti kraujo, virškinimo trakto ar neurologiniais toksinį poveikį labiausiai yra sunkus laipsnio toksiškumo, įvykusios ankstesnio ciklo metu pagrindu. Gydymas gali būti atidėtas iki 2 savaičių, jei simptominis toksiškumas išliko, arba jei absoliutus skaičius neutrofilų buvo < 1500 /mikrol ar trombocitų skaičius buvo < 100.000 /mikrol. 5-FU dozė buvo mažinama 25%, tolesnių gydymo kursų po Nacionalinio vėžio instituto bendruosius toksiškumo kriterijus (NVI-BTK) 3 laipsnio viduriavimas, stomatitas, ar dermatitas įvyko. Iš oksaliplatinos dozė buvo mažinama 25% vėlesnių gydymo kursų metu, jei ten buvo nuolatiniai parestezijų tarp ciklų arba parestezijų su funkcinis sutrikimas trunka > 7 dienos. Gydymas buvo tęsiamas tol, kol buvo požymių, ligos progresavimo, nepriimtinas toksinis poveikis sukūrė, ar pacientas atsisakė tolesnio gydymo.
Tolesni vertinimą atsako
Prieš kiekvieną gydymo kurso, fizinis ištyrimas, rutina hematologija, biochemijos ir vertinimą , ir krūtinės rentgeno buvo atlikti. Kompiuterinė tomografija nuskaito apibrėžti ligos mastą, o atsakymai buvo atliekami po keturių chemoterapijos ciklų, arba anksčiau, jei yra įrodymų, bet klinikinė būsena pablogėja. Pacientai buvo įvertintas prieš pradedant kiekvieną 2 savaičių ciklą, naudojant NVI-BTK, išskyrus neurotoksiškumo atveju. Dėl neurotoksiškumo, oksaliplatina konkretaus masto buvo naudojamas: 1 klasė, parestezijų ar dysesthesias trumpalaikiai, tačiau sprendžiant iki kito vaisto; 2 laipsnio, parestezijų išliekančios tarp dozių (2 savaites); ir 3 laipsnio, parestezijų trukdantys funkcija.
atsakymai buvo vertinami naudojant RECIST kriterijus. Pilnas atsakas (PA) buvo apibrėžta kaip visų ligos įrodymų išnykimo ir naviko žymenų normalizuoti ne mažiau kaip 2 savaites. Dalinis atsakas (DA) buvo apibrėžta kaip ≥ 30% sumažinti uni matmenų naviko matavimus, be jokių naujų pažeidimų atsiradimo arba bet kokio esamo pažeidimo progresavimą. Progresuojanti liga (PD), buvo apibrėžtas kaip bet kurią iš šių: 20% padidinti iš visų pamatuojamus pakitimų produktų suma, išvaizda bet kokios naujos pažeidimas, ar vėl pasirodys bet pažeidimo, kad anksčiau dingo. Stabilus liga (SN) buvo apibrėžta kaip naviko atsaką, neatitinkantys CR, PR, ar PD kriterijus.
Matavimai serume VEGF
kraujo mėginys buvo sudarytas iš kiekvienam dalyviui per venos prieš chemoterapiją, o po trijų ciklų nuo gydymo pradžios. Kraujo mėginiai buvo centrifuguojamas 10 min esant 3000 aps /min, esant -4 ° C temperatūroje. Serumą vėliau buvo panaikintas ir saugomi -80 ° C temperatūroje, kol biocheminių analizė. Serumas VEGF imunofermentinės analizės (ELISA) buvo atliktas pagal gamintojo protokolų (R & D SYSTEMS, Mineapolis MN). Trumpai, serumo mėginiai buvo atšildyti dėl šlapias ledas prieš tris valandas iki tyrimo. Serumo mėginiai iš anksto buvo gydomi rūgščiu tirpalu, siekiant skatinti disociacijos VEGF nuo gausiai VEGF prijungiančių baltymų ir stabilizuotas buferiniame tirpale ir konservantų. Mėginiai buvo padengtą 96 šulinėlių formatui dviem egzemplioriais po kiekvieno konjuguota VEGF-1 /HRP polikloninio antrinio antikūno buvo pridėta. tada substrato tirpalas (H 20 2 /tetramethylbenzidine) buvo skiriamas trisdešimt minučių po to, kai reakcija buvo skaldomas sieros rūgšties. Plokštės buvo skaityti esant 450 nm absorbcijos dėl Viktoro 3 plokštelių skaitytuvas (Perkin Elmer, Boston). Ekstrapoliuoti absorbcija buvo analizuojami naudojant Masterplex Readerfit ELISA programinę įrangą (Hitachi, Waltham MA) ir koncentracija buvo nustatoma po 4 Parametras Logistikos kreivę kaip už gamintojo rekomendaciją. Matavimai buvo atlikti pagal vieną tyrėjas aklu, kad pacientų klinikos duomenimis.
DNR išskyrimas ir ruošimas
DNR buvo išskirta iš 75 ul leukocitų sluoksnio naudojant MagAttract DNR kraujo Midi M48 komplektas (Qiagen, Inc.), naudojant Qiagen BioRobot M48 darbo vietos, pagal gamintojo protokolai automatiškai. Grynumo ir koncentracijos izoliuotas DNR buvo nustatytas Nanodrop® ND-1000 spektrofotometru (Nanodrop technologijas, DE, JAV). Kadangi mes reikia išsamesnės kiekį kiekvieno pavyzdžio genotipo reakcijos, mes matuojamas DNR kiekį naudojant Quant-IT ™ PicoGreen® dsDNA Analizės Kit (molekulinė zondai, Inc., JAV). Mes pagamintas cheminio plokštės, skirtos genotipo reakcija su 10 ng kiekvienoje 384 plokščių pat. Polimorfizmus
kandidatės ir pradmens dizainą
SNP buvo, parinktą iš ankstesniame tyrime (11). Šeši SNP analizuojami buvo VEGF -2578 C /SNP (rs699947), VEGF -1498 C /SNP (rs833061), VEGF -634 G /C SNP (rs2010963), VEGF 936 C /T SNP (rs3025039) ir VEGF 1612 G /SNP (rs10434). Sutankintų tyrimo grupė buvo sukurta siekiant patikrinti iki 18 VNP-ai tos pačios reakcijos grupės naudojant MassARRAY Analizės Designer v3.0 (Sequenom, CA).
Genotipo
genotipo buvo atliekamas naudojant IPLEX Auksinis ™ testą ant MassARRAY ® platforma (Sequenom, Kalifornija). PGR reakcijos buvo atliktas, kad bendras tūris 5 ul su 10 ng genominės DNR, 1,625 mM MgCl 2, 0,1 vienetas HotStarTaq polimerazės (Qiagen, Valensija, CA), 0,5 mM dNTP (Invitrogen, Inc), ir 100 nm gruntai. PGR reakcijos prasidėjo 94 ° C temperatūroje 15 min, po to 45 ciklų 94 ° C temperatūroje 20 S, 50 ° C temperatūroje 30 s, ir 72 ° C temperatūroje 1 min, su galutinio pratęsimo 72 ° C temperatūroje 3 min , Amplified PGR produktai buvo apdoroti SAP mišinio bendras 7ul su Shirimp šarminės fosfatazės enzimo & buferis. SAP reakcija prasidėjo 37 ° C temperatūroje 40 min ir 85 ° C temperatūroje 5 min. Regionai, kuriuose yra tikslinę SNP buvo amplifikuotas ir apdorojimo SAP po vienu bazė pratęsimo reakcijos, todėl alelėms specifinę skirtumo masės tarp pratęsimo produktų. Plėtinį reakcijos buvo atliekamas bendras tūris 9 ul 50 um trifosfato /dezoksinukleotidinio fosfatas (ddUTF) kiekvienas, 0,063 vieneto /ul Thermo Sequenase (tiek iš SEQUENOM, Inc.) ir 625 nm iki 1.25uM priauginimas gruntais. Pagal dviračių sąlygomis, du dviračių kilpos, buvo naudojamas vienas iš penkių ciklų, kad sėdi viduje 40 ciklų kilpa. Mėginys buvo denatūruotas 94 ° C temperatūroje. Sruogos yra grūdinami 52 ° C temperatūroje 5 s ir pratęsiamas 80 ° C temperatūroje 5 s. Grūdinimo ir pratęsimas ciklas buvo pakartotas keturis kartus per penkerius ciklų viso ir tada, Kilpinės atgal į 94 ° C denatūravimo žingsnis 5 s. Po to, kai tuomet, 5-ciklas atkaitinimo ir išplėtimas kilpa buvo atliktas dar kartą. Penki grūdinimo ir išplėtimo veiksmus su vienu denatūruojančia žingsnio buvo pakartoti papildomus 39 kartus iš 40. iš viso 40 ciklų 5 ciklo atkaitinimo ir pratęsimo žingsnių lygu 200 ciklų (5 × 40) iš viso. Galutinis išplėtimas buvo padaryta 72 ° C temperatūroje tris minutes ir po to, mėginys wascooled žemyn iki 4 ° C temperatūroje. Po valymo pratęsimo reakcijos su SpectroCLEAN, produktai buvo perduoti SpectroCHIP naudojant SpectroPOINT ir tada, nuskaityta per SpectroREADER (MALDI-TOF). Atsiradę genotipas duomenys buvo renkami Typer v4.0 (Sequenom, Kalifornija).
Statistinė analizė
serume VEGF buvo išreikštas priemonėmis ± standartinis nuokrypis. Asociacijos tarp VEGF VNP-ai ir lygių VEGF kiekį serume buvo įvertintas Mann-Whitney testą. Tarp VEGF VNP-ai ir atsako į chemoterapiją asociacija buvo įvertintas χ
2 statistiką.
Pagrindinis galutinis taškas buvo ištirti ryšį tarp genotipo ir išgyvenimo iki ligos progresavimo (IBP) asociacija. PFS ir bendras išgyvenamumas (BI) buvo skaičiuojamas nuo tos dienos terapija prasidėjo nuo ligos progresavimo ir mirties, atitinkamai dienos. Pacientams, kurie buvo gyvi paskutinę tolesnių buvo tikrinami tuo metu. Pacientams, kurie buvo pašalinti iš šio tyrimo arba kuris mirė prieš progresavimo buvo tikrinami tuo metu, kai jie buvo įtraukti į šį tyrimą. Kiekvieno persekiotoją asociacija su išgyvenamumo analizuojami naudojant Kaplan-Meier sklypus, į log-rank testą, ir susijęs 95% pasikliautinasis intervalas (PI) buvo apskaičiuotas. Rizikos santykis (HRS) išgyvenimo, kartu su savo 95% PI, buvo apskaičiuotas naudojant Cox proporcinės rizikos regresiją pagal amžių, lytį, histologinio pogrupyje, veiklos statusas, ligos stadijos ir Polimorfizmas potipio.
Visi testai buvo dvipusiai, ir P
< 0,05 buvo laikomas statistiškai reikšmingas. Tyrimai buvo atlikti naudojant SPSS versija 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).
Rezultatai
VEGF genotipą ir chemoterapijos atsakymą
Mes analizavo išankstinis apdorojimas serume VEGF su VEGF VNP-ai asociacija. Pasiskirstymas VEGF genotipų ir jos serume VEGF rodomi 2 lentelėje serume VEGF buvo reikšmingai didesnis vežėjų -634 G /g, genotipo, palyginti su G /C arba C /C (889,7 ± 453,7 vs 471,4 ± 328,1 vs 410,7 ± 222.6 pg /ml, atitinkamai, p
= 0,004). Nė vienas iš kitų tirtų VNP-ai buvo susijęs su kraujo serumo VEGF lygio
bendrą chemoterapija atsakas į gydymą buvo 34,2% (95% PI: 20,0-40,5%).. Šeši pacientai pasiekta visiška remisija (3,2%), 59 pacientų pasiekė dalinį atsaką (34,2%), 76 pacientai parodė stabilią būklę (40,0%) ir 49 parodė laipsnišką statusą (25,8%). Lauren klasifikacija (p
= 0,029) ir numeris metastazių buvo susiję su atsakas į chemoterapiją (P
= 0,034). Kiti parametrai, pavyzdžiui, lyties, amžiaus, ankstesnę operaciją, pirminiame etape, palaikomąja chemoterapija, ir karcinoembrioninį antigenas (CEA) lygmeniu buvo reikšmingai koreliuoja su klinikiniu atsaku į FOLFOX chemoterapija. VEGF SNP ir jo asociacija su atsakymais apibendrinti 3 lentelėje VEGF-A -634 G /g, genotipai buvo susiję su menkesniais atsako dažnio, lyginant su G /C arba C /C genotipo (22,2%, 32,3%, 51,1%, atitinkamai P
= 0,034). Nė vienas iš kitų analizuojamu VNP-ai prognozuojama atsakymą rate.Table 3 Atsakas pagal genotipo kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus
genotipas
polimorfizmas
BGA
%

P *
-2578C /A
CK
41/116
35,3
0,798
CA pervežimas 20/63
31,7
A.
3/11
27,3
-2489C /T
CK
41/116
35,3
0,812
KT
19/160
31,7
TT
4/14
28,6
-1498 T /C
TT
41/116
TC
30,8
0,832 19/61
31,1
CK
4/13
35,3
-634 G /C
VS
12/54
22,2
0,034
GC
30/93
32,3
CK
22/43
51,1
+ 936C /T
CK
46/135
34,1
0,852
KT
14/45
31,1
TT
4/10
40,0 pervežimas +1612 G /A
VS
50/139
36,0
0.333
GA
12/47
25,5
AA
2/4
50,0
* iki miesto ir chi kvadrato Fišerio testas
BAS.: bendras atsako dažnis.
asociacija VEGF genotipo ir išlikimas
trukmės mediana tolesnių buvo 14,6 mėnesio (pradedant 1.0-48.3 mėnesių). PFS buvo 4,5 mėnesio (95% PI 3.8-5.1 mėnesių), o BI mediana buvo 12,9 mėnesio (95% PI 10.6-15.2 mėnesiai). Tarp klinikinių parametrų įvertintų, lyties, ankstesnę operaciją, Lauren klasifikacinių, palaikomoji chemoterapija CEA nebuvo susijęs su abiejų PFS ar OS. Paciento amžius buvo susijęs tiek PFS (p
= 0,035) ir OS (p
= 0,011). Jaunesni pacientai (mažiau nei 60 metų amžiaus) turėjo geresnių klinikinių rezultatų. 4 lentelė rodo VEGF VNP-ai asociacijos PFS ir "OS 190 pacientų analizuotų. Pacientai su VEGF -634 G /C polimorfizmo G /C +, C /C genotipas turėjo ilgesnį PFS 4,9 mėnesius, palyginti su 3,5 mėnesio tiems su G /g, PFS (P
= 0,043 1 paveiksle ). Nėra reikšmingos įtakos OS buvo pastebėtas iš VEGF -634 G /C temperatūroje. Tačiau kita VEGF SNP nebuvo susiję su PFS arba OS.Table 4 vienmatės analizės pagal kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus
genotipas
polimorfizmas
genotipo Nr Pacientų
PFS (MO)
P *
OS (MO)
P *
-2578C /A
CK
116
4,9
0,676
12,8
0,423
CA
63
3,9
14,4
A.
11
3,0
11,5
-2489C /T
CK
116
4,9
0,249
12,8
0,462
KT
60
4,0
14,4
TT
14
2,9
11,5
-1498 T /C
TT
116
4,9
0.647
12,8
0.440
TC
61
3,9
13,7
CC
13
3,0
11,8
-634 G /C
GG
54 ° C
93
4,8
14,4
CK
3,5
0,043
13,1
0,407
43
4,9
11,5
+ 936C /T
CK
135
4,5
0.925
13,1
0,711
KT
45
4,7
11,9
TT
10
3,9
11,9
1612 G /A
VS
139
4,4
0,448
12,8
0,644
GA
47
A.
4
2,1
10,6
5,0
14,4 * iki žurnalas rango bandymo
PFS:. progresavimo išgyvenamumo be Mo: mėnesių OS:. bendras išgyvenamumas
pav 1 Kaplan-Meier išgyvenamumo be progresavimo trukmė kreivę pagal kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus -634 G /C Polimorfizmas (p = 0,043).
veiksnių, turėjusių statistinį reikšmingumą į Vienaveiksnės modelių buvo įtraukta į daugiamatis modelis. Be Dispersinės analizės duomenimis, amžius (šanso santykis (ŠS): 1,521, 95% PI: 1,105-2,093, p = 0,010), ir jų skaičius metastazių (HR: 1,375, 95% PI: 1,129-1,674, p = 0,002) liko nepriklausomi prognostiniai veiksniai PFS. G /G genotipo ir -634 G /C polimorfizmo taip pat buvo identifikuojamas kaip savarankiškas prognostinis faktorius PFS (HR: 1,497, 95% PI: 1.074-2.088, p = 0,017) (5 lentelė). Joks kitas VEGF SNP buvo reikšmingų nepriklausomų prognostiniai faktoriai įtakojo PFS.Table 5 Dispersinės analizės
laikas iki ligos progresavimo

Kintamojo

HR
95% PI

psl
value*

Age
1.521
1.105–2.093
0.010
Gender
1.313
0.939–1.837
0.111
Performance
2.079
0.743–5.816
0.163
Operation
1.143
0.763–1.713
0.516
Stage
0.941
0.763–1.161
0.571
Lauren įrašykite
1.035
0.857-1.250
0.720
Taškų metastazių
1,375
1,129-1,674
0,002
-634 G /C polimorfizmo
1.497
1,074-2,088
0,017
* COX regresijos bandymų
VEGF. kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus
Diskusijos
identifikavimas pacientų su potencialiai prastos prognozės po FOLFOX chemoterapijos padėtų mums optimizuoti kitą gydymo protokolas pacientams, sergantiems išplitusiu skrandžio vėžiu. Mes "pranešė, kad imunohistocheminis dažymas iškirpimas remontas papildymo 1 (ERCC1) gali būti naudinga prognozuojant klinikinės baigties išplitusiu skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, gydomiems modifikuoto FOLFOX4 [17]. Mes taip pat parodė, kad glutationas S-transferazės M1 (GSTM1) teigiamas genotipas liudija žymiai geriau laiką iki ligos progresavimo atvejais išplitusiu skrandžio vėžiu, gydomi FOLFOX [18].
VEGF genų polimorfizmas asociacijos pavojus arba prognozė skrandžio vėžio jau buvo parodyta [12, 13]. Be graikų tyrimo, 634C /C genotipas buvo reikšmingai susijęs su padidėjusia rizika susirgti skrandžio vėžiu ir plėtrą, ir nešantis -634C /C genotipas buvo susijęs su sumažėjusiu bendrą išgyvenamumą [12]. Be Korėjos studijų, 936 t /t genotipas turėjo blogesnę bendras išgyvenamumas, palyginti su C /C genotipo, o -460 T /C arba C /C genotipas buvo prastas prognostinis faktorius pacientams su 0 ar I etapas skrandžio vėžio [ ,,,0],13].
Ankstesni tyrimai parodė, kad VEGF išraiška yra susijęs su naviko vaskuliarizacijos ir prognoze solidinių navikų, kiek ir yra prognozuoti atsparumo chemoterapijai [19]. SNP į VEGF geno gali įtakoti chemoterapijos pristatymą į vėžines ląsteles ir todėl gali turėti nuspėjimo informaciją, susijusią su atsaką [7]. Yra keletas pranešimų, kad prognozavimo vertės VEGF VNP-ai už bevacizumabo vartojusių pacientų [20-22]. Schultheis et al.,
[20] pranešė, kad pasikartojantys kiaušidžių vėžiu sergantiems pacientams, kurių VEGF +937 T Polimorfizmas C /T genotipas turėjo ilgesnį PFS gydomiems ciklofosfamidu ir bevacizumabo. "Schneider ir kt
. [21] parodė, kad VEGF -2578AA genotipas buvo susijęs su aukščiausios vidurine OS ir VEGF -1154A alelis taip pat parodė, aukščiausios BI mediana pacientams, sergantiems progresavusiu krūties vėžiu su paklitakseliu plius bevacizumabas gydymą. Formica kt
. [22] pranešė, kad VEGF -1154 G /A buvo nepriklausoma prognostinis faktorius PFS ir VEGF -634 G /C buvo reikšmingai susijęs su atsako dažnis pacientams, sergantiems metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančių pacientų, vartojusių pirmos eilės gydymui, įskaitant fluorouracilu, irinotekano, ir bevacizumabu.
šiame tyrime mes įvertino šešias bendrąsias polimorfizmas VEGF genų ir jų asociacijos su reagavimo ir išlikimo skrandžio vėžiui gydytų FOLFOX. Mūsų žiniomis, tai yra pirmasis tyrimas rodo ryšį tarp VNP-ai į VEGF geno ir atsako į chemoterapiją pacientams, sergantiems skrandžio vėžiui. Genotipas dažniai -634 g /C, -2578C /A, arba + 936C /T Šio tyrimo atitiko tiems pranešta literatūros Korėjos storosios žarnos vėžiu sergančių pacientų [23-25], kadangi iš -1498 C dažnio /T genotipas buvo panašus į Japonijos prostatos vėžiu sergantiems pacientams [26]. Bet neesminiu keitimu galima paaiškinti imčių dydžių.
Ten buvo du pranešimai, kad parodė, prognostinė vertė VEGF VNP-ai FOLFOX ar XELOX chemoterapija kolorektalinio vėžio [15, 16]. Menkesniuosius atsako dažnis ir trumpesnis PFS buvo parodyta pacientų su VEGF -2578 C /A ir 405 G /C genotipo, kurie buvo gydomi XELOX [15]. Kita studija parodė, kad VEGF -460 T /C arba C /C genotipas buvo susijęs su mažesne atsakinėjimą į FOLFOX-4 ir trumpesnį išlikimo [16]. Pagal mūsų tyrimo duomenimis, tik VEGF -634 G /g, genotipas parodė didelę asociaciją su mažesniu atsako dažnis ir jis buvo išverstas į trumpą PFS. Trumpesnis bendras išgyvenamumas taip pat buvo parodyta Korėjos storosios žarnos vėžiu sergantiems pacientams su VEGF -634 G /g, fenotipas [27]. VEGF -634 G /C greičiausiai paveikia išraiška po transkripcijos lygyje keičiant vidaus ribosomų įrašas svetainės B veiklą, tokiu būdu didinant inicijuoti vertimo į AUG pradėti kodono ir reguliavimo gamybą didelio VEGF izoformos, kuri yra išversta ne alternatyvi CUG kodono [28]. Tokie pokyčiai gali būti galimas paaiškinimas, kad dėl mažo atsako dažnio, bet keli kiti mechanizmai, taip pat gali būti įtraukti. Tačiau mes negalime nurodyti, ar tai buvo atsakas į 5-FU, oksaliplatina arba abu kartu, kad atrodė, kad būti susijęs su VNP-ai į VEGF geno ar ne šiame tyrime. Nė vienas iš kitų, iš suteiktų jokios klinikinės reikšmės tirtų VNP-ai.
Atlikta keletas tyrimų, pranešė, kad VEGF-634 G /C geno polimorfizmas yra susijęs su VEGF gamybai. Nepaisant to, rezultatai yra prieštaringi. Awata et al.,
[29] pranešė, kad asmenys turintys -634 C /C genotipo turėjo didesnę koncentraciją serume nevalgius VEGF lygio nei tie, su kitais genotipų, ir kad jie atliekami, padidėja rizika susirgti diabetinė retinopatija. Visi autoriai skaityti ir patvirtino galutinį rankraštį.

• MIR-146A rs2910164 G /C polimorfizmo ir skrandžio vėžys jautrumas: meta-analizė
• Naujų difuzinis skrandžio vėžys jautrumo variantą E-cad (CDH1) intronui 2: atvejis kontrolės tyrimą Italijos gyventojams