PLoS ONE: Klinisk og prognostisk betydning av HIF-1α, PTEN, CD44v6, og Survivin for magekreft: A Meta-Analysis

Abstract

Formål

Denne studien var å kvantitativt oppsummere publiserte data for vurdering av klinisk og prognostisk betydning av fire proteiner involvert i hypoksi-induserbar faktor-1 (HIF-1α) regulering av metastase kaskade.

Metoder

søk ble utført ved hjelp av MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library, og kinesisk biomedisin databaser uten noen språk restriksjoner. Studier ble slått sammen og enten sammendraget risiko-forhold (RR) eller odds-ratio (OR) ble beregnet. Potensielle kilder til heterogenitet ble oppsøkt via
undergruppe og følsomhetsanalyser, og publikasjonsskjevhet ble også utført.

Resultater

Sytten studier evaluert HIF-1α, 20 studier evaluert fosfatase og tensin homolog (PTEN), 20 studier evaluert survivin, og 16 studier evaluert CD44v6. Våre resultater viste at økt HIF-1α uttrykk var knyttet til en dårlig 5-års total overlevelse (RR = 1,508; 95% konfidensintervall (KI) 1,318 til 1,725; P < 0,001). Redusert overlevelse var sterkt påvirket av avansert tumorinvasjon (OR = 3,050; 95% CI 2,067 til 4,501; P < 0,001), lymfeknutemetastase (1415 pasienter, OR = 3,486, 95% KI 2,737 til 4,440; P < 0,001), fjern metastase (OR = 6,635; 95% CI 1,855 til 23,738; P = 0,004), vaskulær invasjon (OR = 2,368; 95% CI 1,725 ​​til 3,252; P < 0,001), dedifferentiation (OR = 2,112; 95% CI 1,410 til 3,163; P < 0,001), tumorstørrelse (OR = 1,921; 95% CI 1,395 til 2,647; P < 0,001), og en høyere TNM stadium (OR = 2,762; 95% CI 1,941 til 3,942; P < 0,001). Tilsvarende avvikende uttrykk for PTEN, CD44v6, og Survivin ble også observert i svulster som korrelerte med dårlig OS. De høyere ORS døds på 5 år var 1,637 (95% KI = 1,452 til 1,845; P < 0,001), 1,901 (95% KI = 1,432 til 2,525; P < 0,001), og 1,627 (95% KI = 1,384 til 1,913; P < 0,001), henholdsvis med en OR >. 2 for de viktigste lagdelte metaanalyser av kliniske faktorer

Konklusjoner

Våre funn tyder på at HIF-1α /PTEN /CD44v6 /survivin, som målt ved immunhistokjemi, kan brukes til å forutsi den prognose og potensialet for invasjon og metastase i asiatiske pasienter med magekreft. Utviklingen av strategier mot denne undergruppe av proteiner kan føre til nye terapeutiske tilnærminger

Citation. Chen J, Li T, Liu Q, Jiao H, Yang W, Liu X, et al. (2014) Klinisk og prognostisk betydning av HIF-1α, PTEN, CD44v6, og Survivin for magekreft: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (3): e91842. doi: 10,1371 /journal.pone.0091842

Redaktør: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japan

mottatt: 17 september 2013; Godkjent: 16 februar 2014; Publisert: 19 mars 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres

Finansiering:. Dette arbeidet støttes av tilskudd fra National Natural Science Foundation of China (81260339 og 81301886) og grunnleggende forskning fond for Ningxia Medical University (XT2012009 og XQ2012014). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer

Innledning

Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP er en av de mest aggressive tumorer og har en tendens til å være forbundet med peritoneal formidling, lymfeknutemetastase, og hematogenous metastase. Selv om nylige fremskritt i sin diagnose og behandling har tilbudt økt langsiktig overlevelse for pasienter med diagnosen på tidlige stadier av magekreft, prognose av avansert kreft er fortsatt dystert, med en 5-års overlevelse på bare 10-15% [1], [2]. Et flertall av pasientene med langt fremskreden sykdom dø på grunn av komplikasjoner forårsaket av metastaser, men ikke den primære tumor [3]. Nylig har en rekke av hastighetsbegrensende trinn er blitt foreslått for tumorceller til å bli metastatisk [4]. De flertrinnsprosesser består av tap av mobilnettet vedheft, lokal invasjon, bevegelighet, angiogenese, intravasation, sirkulasjon, bloduttredelse, homing og premetastatic nisje, og organotropic kolonisering i spesifikke organer [5]. Derfor vil identifisere nye markører i de viktigste trinnene av metastase bidra til å forutsi tilbakefall og overlevelse for pasienter i de tidlige stadier av magekreft.

Hypoksi har blitt rapportert å bidra direkte til mange kritiske aspekter ved kreft biologi, inkludert angiogenese, epitelial-mesenchymale overgang, invasjon, metastaser, stamcelle vedlikehold, energi metabolisme, autokrin vekstfaktor signalering, og ildfast til målrettede terapier [6], [7]. Det best karakteriserte hypoksi reaksjon svei er hovedsakelig formidlet gjennom en transkripsjonsfaktor kalt hypoksi-induserbar faktor-1 (HIF-1α) [8]. For tiden er antallet av målgener, som kontrolleres av HIF-1α, er større enn 1000, og kan deles inn i følgende fem kategorier: transkripsjonsfaktorer og histon modifiserende midler; matrise degraderingsenzymer; reseptor, reseptor-assosiert kinaser, og transportører; mikroRNA mål; og celle-adhesjonsmolekyler og membranproteiner [9], [10]. I tillegg har rutine fase 1 og fase 4 kliniske studier som er rettet mot HIF-1α funksjon eller uttrykk er gjennomført, inkludert en pilotstudie av oral topotekan for behandling av ildfaste avanserte solide svulster som uttrykker HIF-1α og effekter av Dutasterid på HIF- 1α og vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) i prostata (Clinical Trial: NCT00117013, NCT00880672, http://clinicaltrials.gov/). De positive resultatene fra disse kliniske utprøvinger har ytterligere forsterket interessen for legemiddelutvikling rettet mot HIF-1α signalering.

Til tross for den kliniske utviklingen av anti-HIF-1α terapier, den prognostiske og klinisk verdi av HIF-1α overekspresjon i mage kreftceller er fortsatt uklart. Det er viktig å undersøke om tumorer hvori HIF-1α er overuttrykt er forbundet med redusert overlevelse. Som forekomst og dødelighet av magekreft er ekstremt høyere i Øst-Asia, spesielt Kina, Japan og Korea, presenterer vi en meta-analyse evaluere den prognostiske betydningen av en undergruppe av proteiner i HIF-1α signalisering i magekreftpasienter i undergruppe av forskjellig kontinenter. Vi håper at våre meta-analyser vil gi et rammeverk for hypoksi regulering av metastase cascade og videre avdekke hvilken rolle hypoksi /HIF-1a-regulert sentrale målgener på prognosen basert på ulike trinn av metastasering. Viktigst, kan analyser av genekspresjonsprofiler for prognose føre til utvikling av kliniske metoder som kan brukes til å forutsi utfallet av den enkelte pasient i et klinisk miljø.

Måter

søk strategi og utvelgelseskriterier

Den meta-analyse ble utført ved hjelp av foretrukne rapporterings elementer for meta-analyser uttalelse [11], [12]. PubMed, EMBASE, Cochrane Library, og kinesisk Nasjonalt kunnskapsinfrastruktur (CNKI) databaser ble søkt (opp til juni 2013) uten språkrestriksjoner. Ulike kombinasjoner av de følgende ordene ble brukt til å screene for potensielt relaterte studier. "Prognose" og "overlevelse" og "mage" eller "mage" samt "kreft" eller "carcinoma" eller "svulst"

studier ble inkludert i meta-analysen dersom de møtte de følgende kriterier: (1) diagnostisert magekreft og normal epitelial gastrisk mucosa hos mennesker; (2) proteiner evaluert ved hjelp av immunhistokjemi (IHC) metoder; (3) brukes asiatiske kullene fra medisinske sentre, og (4) hadde en oppfølging som overstiger 5 år. Studien utvalget var basert på foreningen av proteiner knyttet til HIF-1α-mediert tumormetastase signalering og prognose. Referanser av hentet artikler var kryss søkte å identifisere eventuelle studier savnet av den datastyrte litteratursøk. Forfattere av utvalgte studier ble kontaktet for ytterligere data som er relevante for meta-analyse. Men ikke alle forfattere svarte.

Data utvinning og metodisk vurdering

Data hentet fra alle fulle publikasjoner inkludert forfatter, utgivelsesår, country, antistoff brukes til evaluering, og cut-off for diagnose basert på unormal protein uttrykk. I tillegg ble data samlet inn på antall lesere, blindet opplesninger, antall kontroller og saker, dybden av invasjonen, lymfeknute status, fjernmetastaser, TNM stadium, vaskulær invasjon, histo-differensiering, tumorstørrelse, kjønn og alder magekreftpasienter. Total overlevelse er definert som tiden som har gått fra kirurgi til døden av pasienter med magekreft. I alle tilfellene ble data av interesse for 5-års overlevelse hentet fra Kaplan-Meier-kurver.

Vi prøvde å nøye unngå duplisering av data ved å undersøke hver publikasjon, navnene på alle forfattere, og ulike medisinske sentre involvert. Når en person forfatter publisert flere artikler hentet fra den samme eller overlappende befolkning, ble bare den nyeste eller mest komplette artikkelen inngår i analysen; ellers uavhengige data ble analysert. Alle data ble hentet uavhengig av tre etterforskere (Chen J, Li T, og Liu XX), og eventuelle forskjeller ble løst ved diskusjon.

Statistisk analyse

I denne studien analyserte vi tre kategorier av lagdelte modeller. Den første stratifisert multivariatmodell ble utført for å bekrefte hvorvidt hvert protein ble unormalt uttrykt i magekreft forhold til normal gastrisk mucosa. Den andre utfallet av meta-analysen var å måle effekten av avvikende protein uttrykk på 5-års overlevelse. Den tredje modellen ble brukt for å undersøke den prognostiske verdi av protein ekspresjon som ble rettet ved kliniske variabler, inkludert kjønn, alder, histo-differensiering, tumorstørrelse, dybden av invasjon, vaskulær invasjon, lymfeknute status, fjernmetastaser, og TNM stadium.

Basert på kliniske kjennetegn, ble følgende variabler forhold: T _{1 og T 2 kontra T 3 og T 4; Stage I og trinn II, kontra Stage III og Stage IV; godt og moderat differensiering vs. dårlig og undifferentiation; tumorer større enn 5 cm i størrelse vs. svulster mindre enn 5 cm; og pasienter eldre enn 60 år kontra pasienter yngre enn 60 år.}

Data ble kombinert for å utføre meta-analyse ved hjelp av Stata versjon 9.0, og en to-tailed p-verdi på mindre enn 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant. Beregninger av risikoforhold (RR) eller odds ratio (ORS) ble veid og slått sammen ved hjelp av ulike modeller basert på deres grad av heterogenitet. Den heterogenitet på tvers av studier ble kvantifisert ved hjelp av I ^{2 statistikken, som er generelt ansett betydning for verdiene ≥50%. I tilfelle av heterogeniteten, ble meta-analyse utført ved anvendelse av den tilfeldige effekter modellen etter å utforske årsakene til heterogenitet. Ellers ble det faste effekt-modell brukt. I tillegg ble en enveis sensitivitetsanalyse utført for å vurdere stabiliteten av resultatene, nemlig en enkelt studie i meta-analyse ble slettet en om gangen for å undersøke innflytelsen av de enkelte data som er angitt i sammenslått RR (eller OR ) [13], [14]. Både Begg trakten tomten og Egger test ble brukt for å fastslå noen publikasjonsskjevhet for hver av de samlede studiegrupper.}

Resultater

Studier utvalg og egenskaper

Etter screening en samling av publikasjoner om proteiner assosiert med hypoksi regulering av metastase cascade og prognose, vi identifisert 73 studier som brukte IHC teknikker for å vurdere uttrykket av fire proteiner på våre tidligere kriteriene i søkestrategi og studievalg. Av disse 17 studiene evaluert HIF-1α (fra Liu et al., 2004 til Hoon Hur, et al., 2013), 20 studier evaluert fosfatase og tensin homolog (PTEN) (fra Li et al., 2003 til Hye Seung Lee et al., 2003), 20 studier evaluert survivin (fra Yu et al., 2002 til Min A Kim et al., 2011), og 16 studier evaluert CD44v6 (fra Xin et al., 2001 til Dae-Woon Eom m.fl. ., 2011) (fig. 1, tabell 1). Median alder for pasientene var 57,7 år gammel. De viktigste egenskapene til inkluderte studiene er vist i tabell 1 og tabell S1, og publikasjonene brukes til å utføre meta-analyser er oppført i Referanser S1.

Evaluering og uttrykk på fire spesifikke proteiner

ulike antistoffer ble brukt for å vurdere HIF-1α /PTEN /CD44v6 /survivin uttrykk. Blant gruppen bestemmes som HIF-1α-overexpressed, fem studier brukes antistoff NB-100-105 (Novus Biologicals, CA) og tre studier som brukes antistoff H-206 (Santa Cruz Bioteknologi, CA) (tabell 1). De loddepunkter for overekspresjon av HIF-1α valgt i de fleste studiene var 10% i form av antistoff fortynning alt fra 01:50 til 1:100 (tabell 1). Median frekvens for undergruppe av proteiner uttrykt i magekreft var 54,1% (range, 38,9 til 80,2%) for HIF-1α, 61,2% (range, 40,7 til 3,9%) for CD44v6, 55,6% (range, 34,5 til 76,3% ) for survivin, og 43,3% (range, 20,0 til 70,2%) for PTEN. En beskrivelse av de antistoffer som brukes i de inkluderte studiene er vist i Tabell 1.

Meta-analyse resultater

Korrelasjonen av HIF-1α uttrykk mellom magekreft og normal mageslimhinnen.

Våre analyser, som kombinerer 8 uavhengige studier som inkluderte 923 pasienter og 898 kontroller avslørte at HIF-1α overekspresjon ble ofte observert hos pasienter med magekreft i forhold til motparten normalt vev. Den OR var 272,194 (95% konfidensintervall (KI) 99,702 til 743,112, P < 0,001)., Uten noen heterogenitet mellom studiene (jeg ^{2 = 0,00%, undergruppe forskjell P = 0,920) (tabell 2)}

Korrelasjonen av HIF-1α uttrykk med 5-års overlevelse.

Meta-analyse på den prognostiske verdien av HIF-1α uttrykk viste at total overlevelsesrate på 5 år etter den første behandlingen var betydelig lavere i tilfeller med overexpressed HIF-1α i 10 studier (1333 pasienter). Den kombinerte RR var 1,508 (95% KI = 1,318 til 1,725; P < 0,001), med lav heterogenitet i dataene (jeg ^{2 = 35,3%, undergruppe forskjell P = 0,126) (fig 2, tabell 2).. Når stratifisering for etnisitet, resultatene var lik blant pasienter fra Kina, Japan og Korea (fig. 2, tabell 2).}

Korrelasjonen av HIF-1α uttrykk med kliniske variabler.

Når stratifying clinicopathological variabler av dybden av invasjonen av magekreft, ble statistisk signifikans observert. Pasienter med T _{3 og T 4 magekreft hadde høyere HIF-1α uttrykk i 9-studier (1188 pasienter; OR = 3,050, 95% KI = 2.067-4.501, P < 0,001) enn de med T 1 og T 2 magekreft, med moderat mellom-studie heterogenitet (I ^{2 = 53,8%, undergruppe forskjell P = 0,027) (tabell 2). Når stratifying for lymfeknute status av magekreft, viste resultatene at overexpressed HIF-1α ble signifikant assosiert med lymfeknutemetastaser i 11 studier (1415 pasienter, OR = 3,486, 95% KI = 2,737 -4,440, P < 0,001), med lav heterogenitet blant studiene (jeg 2 = 31,4%, undergruppe forskjell P = 0,148) (tabell 2). Når stratifisering for vaskulær invasjon status, overekspresjon av HIF-1α viste en signifikant sammenheng med tilstedeværelse av vaskulær invasjon i 6 studier (798 pasienter; OR = 2,368, 95% KI = 1,725 ​​til 3,252, P < 0,001), med lav mellom -study heterogenitet (I 2 = 43,5%, undergruppe forskjell P = 0,115) (tabell 2). Når stratifying fjernt metastasering av magekreft, ble HIF-1α uttrykk signifikant assosiert med fjernmetastaser i 5 studier (469 pasienter; OR = 6,635, 95% KI = 1,855 til 23,738, P = 0,004), men med tydelig mellom-studie heterogenitet (I 2 = 73,3%, undergruppe forskjell P = 0,005) (tabell 2). Når ytterligere stratifying TNM stadium, HIF-1α ekspresjon av pasienter med trinn III og IV magekreft var mye høyere enn de med trinn I og II magekreft i 10 studier (1274 pasienter, OR = 2,762, 95% CI = 1,941 til 3,942 P < 0,001), uten signifikant mellom-studie heterogenitet (I 2 = 48,4%, undergruppe forskjell P = 0,042) (tabell 2)}}

Vi har også observert en sammenheng mellom overexpressed HIF-1α med. dårlig histologisk differensiering i 10 studier (1324 pasienter) fordi de sammenslåtte ORS (95% KI) var 2,112 (1,410 til 3,163, P < 0,001) og tumorstørrelse var 1,921 (1,395 til 2,647, P < 0,001), men ikke for sex (0,905, 0,679 til 1,205, p = 0,495) og alder (0,846, 0,667 til 1,072, p = 0,166), blant alle asiatiske pasienter (tabell 2)

Korrelasjonen av PTEN uttrykk med prognose
..

De kombinerte resultatene viste at PTEN uttrykk i asiatiske pasienter med magekreft var betydelig lavere enn kontrollene blant 11 studier (1498 pasienter og 1164 kontroller, OR = 16,930, 95% CI = 8.613-33.280, P < 0,001) (tabell 2 ). Redusert PTEN uttrykk korrelert med dårlig total overlevelse i 9 studier (1551 pasienter; RR = 1,637, 95% KI = 1,452 til 1,845, P < 0,001) (Fig. 3 og tabell 2). Subgruppeanalyse viste en trend som redusert PTEN nivåer var assosiert med følgende faktorer: dybde av invasjon (12 studier, 1599 pasienter, OR = 2,604, 95% KI = 1,554 til 4,366, P < 0,001); lymfeknutemetastase (18 studier, 2258 pasienter, OR = 2.484, 95% KI = 1.836-3.360, P < 0,001); fjernmetastaser (9 studier, 1393 pasienter, eller = 2,528, 95% KI = 1,703 til 3,751, P < 0,001); TNM stadium; 12 studier, 1513 pasienter; OR = 2,345, 95% KI = 1,601 til 3,435, P < 0,001); histologisk differensiering (13 studier, 1564 pasienter, eller = 1,715, 95% KI = 1,371 til 2,145, P < 0,001); tumorstørrelse (4 studier, 501 pasienter, eller = 2,188, 95% KI = 1,468 til 3,259, P < 0,001); kjønn (12 studier, 1610 pasienter, eller = 1.431, 95% KI = 1,126 til 1,818, P = 0,003); og alder (10 studier, 1141 pasienter, eller = 1.494, 95% KI = 1,148 til 1,944, p = 0,003).. (tabell 2)

Korrelasjonen av CD44v6 uttrykk med prognose

En tilsvarende resultat ble observert for CD44v6. De sammenslåtte analyser av 9 studier viste at CD44v6 uttrykk i magekreft (758 pasienter og 621 kontroller) var signifikant høyere sammenlignet med kontroller (OR = 82,673, 95% CI = 44,980 til 151,953, P < 0,001) (tabell 3). CD44v6 overekspresjon var assosiert med en høyere risiko for død på 5 år i 5 studier (767 pasienter; RR = 1,901, 95% KI = 1.432-2.525, P < 0,001) (Fig. 4, Tabell 3). Av tumorrelaterte faktorer, økt dybde av invasjonen (10 studier, 932 pasienter, OR = 2.251, 95% KI = 1,415 til 3,582, p = 0,001), lymfeknutemetastase (12 studier, 1149 pasienter; OR = 3.027, 95 % CI = 2,313 til 3,962, P < 0,001), fjernmetastaser (5 studier, 578 pasienter, OR = 3.431, 95% KI = 2.157-5.456, P < 0,001), vaskulær invasjon (6 studier, 753 pasienter, OR = 1.926 , 95% CI = 1,170 til 3,171, P = 0,01), histologisk differensiering (8 studier, 573 pasienter, OR = 1,704, 95% KI = 1.193 2,434, p = 0,003), og TNM stadium (7 studier, 589 pasienter, OR = 3,918, 95% KI = 2,658 til 5,777, P <.. 0.001) gitt bemerkelsesverdig prognostisk informasjon (tabell 3)

Korrelasjonen av survivin uttrykk med prognose

Sammenlignet med normale kontroller, overekspresjon av survivin var assosiert med dårligere utfall i magekreft blant 11 studier (863 pasienter og 839 kontroller, eller = 83.622, 95% CI = 46.476-150.455, P < 0,001) (Tabell 3). Dette resultatet fra den samlede anslaget var statistisk signifikant for skadelig 5-års overlevelse i 6 studier (634 pasienter, RR = 1,627, 95% KI = 1,384 til 1,913, P < 0,001) (figur 5, tabell 3.). Redusert overlevelse var sterkt påvirket av tumorstørrelse (6 studier, 701 pasienter; OR = 1,508, 95% KI = 1,110 til 2,048, P = 0,009), fjernmetastaser (4 studier, 423 pasienter, OR = 1,901, 95% KI = 1.101 -3,280, p = 0,021), og TNM stadium (6 studier, 520 pasienter., eller = 3,215, 95% KI = 1,624 til 6,364, P = 0,001) (tabell 3)

Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP og publikasjonsskjevhet

i denne studien, sensitivitetsanalyse viste at den samlede RR (eller OR) ikke ble signifikant påvirket ved å utelate noen enkeltstudie på et gitt tidspunkt. I tillegg er resultatene viste at det var ingen bevis for publikasjonsskjevhet for de fleste Subgruppeanalyser (tabell 2 og 3). Men de potensielle skjevheter observert for dybden av invasjonen for HIF-1α gruppen (P _{skjevhet = 0,017), kasus-kontroll studie (P skjevhet = 0,034) og total overlevelse (P skjevhet = 0,006 ) for PTEN-gruppen, og case-control studie (P skjevhet = 0,011), dybde av invasjon (P skjevhet = 0,027), og total overlevelse (P skjevhet = 0,008) for survivin gruppe kunne utelukkes ved Begg og Egger tester (tabell 2 og 3).}

Diskusjoner

Nesten to tredjedeler av verdens magekrefttilfeller oppstår i Asia (Kina, Japan og Korea) [15]. Dødeligheten av kreftpasienter er i stor grad forårsaket av metastaser i stedet for sine primære tumorer på diagnosetidspunktet. Derfor, identifisere risiko for tilbakevendende sykdom og dødelighet hos magekreftpasienter er kritisk for å overvåke pasienter og velge passende supplerende terapier i klinisk praksis [16], [17]. Men nyttige biomarkører for å forutsi prognosen av magekreftpasienter har ikke blitt godt undersøkt. Her introduserte vi en undergruppe av potensielle klinisk anvendelige biomarkører, HIF-1a /PTEN /CD44v6 /Survivin og presist anslått deres prognose og clinicopathological betydning.

Monterings bevis tyder på at hypoksiske tumor microenvironments, spesielt overekspresjon av HIF -1a, er sterkt innblandet som kjennetegner et bredt spekter av menneskelige maligniteter [18], [19]. Når den aktiveres av den nye tumor-suppressor-gen PTEN [5], [20], HIF-1α kan transkripsjonelt regulere en rekke hypoksi-responsive molekyler som bidrar til medikamentresistens, epitelial-mesenchymale overgang, overlevelse, angiogenese og metastase [9] [10], [21], [22], [23], inkludert indusere av angiogenese (f.eks VEGF), spredning av regulatoriske proteiner (f.eks survivin) og formidlere av metastaser (f.eks CD44v6, MMP, E- cadherin). I denne studien fant vi at overekspresjon av HIF-1α skjedde ved en median frekvens på 54,1% i magekreft. Pasienter som uttrykte høye nivåer av HIF-1α var assosiert med et dårligere resultat, med en pooled risiko for total overlevelse (RR = 1,508), som var lik den som ble oppnådd i en nylig publisert studie på leverkreft (HR = 1,65) [24] . Videre avvikende uttrykk for PTEN, CD44v6, og Survivin ble også observert i tumorer som korrelerer med dårlig total overlevelse, med risiko for død på 5 år med 1,637, 1,901 og 1,627, henholdsvis (Tabell 2 og 3). Subgruppe analyse bekreftet at redusert overlevelse var signifikant korrelert med økt dedifferentiation, tumorstørrelse, avansert tumorinvasjon, lymfeknutespredning, fjernmetastaser, vaskulær invasjon, og høyere TNM stadium, noe som indikerer økt biologisk aggressivitet og en større mulighet for systemisk spredning.

Gastriske svulster kan utløse betydelig utvikling av nye blodkar for tumorvekst, vedlikehold, og metastase [25], [26]. Den høye proliferasjon av tumorceller kan indusere lokal hypoksi, som er et kraftig stimulus for HIF-1α. Tap av PTEN i magekreft fremmer tumorangiogenese og invasjon ved å øke ekspresjon av VEGF gjennom økning av HIF-1α proteinnivå, som er en aktiv prosess som krever degradering av den ekstracellulære matriks, økningen av mikrovaskulær permeabilitet både i blodet og lymfekar og interstitiell væsketrykk (IFP) [27], favoriserer utviklingen av intravasation og bloduttredelse av tumorceller. Dette kan gi en mulig forklaring på den observerte sterk statistisk sammenheng av HIF-1α overekspresjon med avansert tumorinvasjon, lymfeknutespredning, vaskulær invasjon, og fjernmetastaser. Nyere studier har vist at prosentandelen av CD44-positive celler som uttrykker variant exons v6 (CD44v6) i tumorceller kunne økes betydelig ved HIF-1α-mediert transkripsjon i henhold til hypoksiske betingelser [28]. CD44v6, en celle adhesjonsmolekyl, har vært foreslått for å fungere i den homing av lymfocytter, ekstracellulær matriks binding, cellemigrering, og invasjon. Derfor kan et høyt nivå av CD44v6 uttrykk også bidra til aggressiv fenotype. I tillegg oppregulering av Survivin av HIF-1α og PTEN bidratt til cisplatin (CDDP) motstand, noe som indikerer at inhibering av disse baner kan være et potensielt strategi for å overvinne resistens CDDP ved behandling av magekreft [29].

Disse analysene har flere viktige implikasjoner. Først, viser vi at det unormale ekspresjon av HIF-1α /PTEN /CD44v6 /Survivin er forbundet med dårligere resultat, noe som tyder på at hvert protein kan være et nyttig terapeutisk mål for legemiddelutvikling. Foreløpig noen kliniske studier rettet mot HIF-1α /PTEN /Survivin på ulike faser er under utvikling, som vil sannsynligvis ha nytte populasjoner med visse betingelser (http://www.clinicaltrials.gov) (tabell 4). For det andre analysene fremheve betydningen av å utvikle flere biomarkører for overvåking behandlingsrespons, kliniske anvendelser av HIF-1α-hemmere, og prognose vurdering. Vi har også lagt merke til flere nye-ly-publicated metaanalyser estimere prognostisk verdi av enten HIF-1α eller Survivin på magekreft pasient [30], [31], [32], [33]. Blant dem ble tre fjerdedeler av elektroniske databaser for å identifisere publiserte studier før desember 2012, med den kombinerte HR < 2. Fordi hypoksi er sannsynlig å ha komplekse, og til og med motstående, effekter under ulike stadier av tumorutvikling [5], [8], et enkelt molekyl kan ikke brukes til uavhengig å forutsi den fulle prognosen for pasienter. Kombinasjoner av proteiner involvert i HIF-1α regulering av metastase cascade skal gi økt prognostisk makt over enkeltmarkører selv. Videre systematisk vurdering av de viktigste prognostiske faktorer i magekreft, både tumor- og pasient-relatert, kan også ha meningsfulle virkninger på diagnosetidspunktet eller kirurgisk behandling, herunder dybden av tumorinvasjon, lymfeknutespredning, venøs invasjon, TNM stadium , differensiering, tumorstørrelse, så vel som kjønn og alder. I denne studien, de viktigste resultatene av meta-analyse av kliniske variabler blant asiatiske pasienter viste en størrelsesorden av effekten størrelse på OR > 2, og i noen tilfeller > 3. Som en tommelfingerregel, en prognostisk faktor med RR (eller OR) > 2 anses å være av nyttig praktisk verdi [34]. Derfor tror vi at våre resultater vil gi mer nyttig og presis informasjon for kliniske beslutninger angående magekreft. For det tredje, som vist ved våre tidligere rapporter, synes VEGF til å være en vesentlig faktor for prognostisk hematogenous metastasering av magekreft (RR = 2,45, p = 0,000) [34], [35]. I tillegg har vi foreslått tre andre gener, E-cadherin, STAT3, og MMP-9, som prognose biomarkører av tumormetastase. Derfor analyser kombinere tidligere resultater kan vise en mulig akse handling av HIF-1α og dets onkogene signalveien (fig. 6), noe som kan bidra til forbedringer i prognose vurderings, funksjonell analyse, og medikament-rettet terapi for forebygging og behandling av magekreft. Fra dette perspektivet, tror vi at vår meta-analyse gjør absolutt er tilstede positiv betydning og nyhet.

Det er også begrensninger som bør nevnes basert på dagens analyse. Først, fordi dette er en litteraturbasert analyse som overveiende positive resultater ble publisert, vårt anslag for sammenhengen mellom HIF-1α /PTEN /CD44v6 /Survivin og dårlig utfall kan bli oppblåst. Derfor er avvik i konklusjonene fra ulike studier oppfordret forskere til å publisere sine data uavhengig av betydningen av sine resultater, noe som kan begrense publikasjonsskjevhet. I denne studien, la vi vekt på å vurdere skjevheter over studier og påpeke eventuelle potensielle kilder til heterogenitet. Subgruppeanalyser av etnisitet og kliniske variabler ble også utført. Vi grundig vurdert de publiseringsskjevheter ved hjelp Begg og Egger tester og oppdaget ikke noen betydelig avvik mellom de fleste studier, med unntak av flere faktorer som er nevnt i "Resultater" -delen. I lys av dette, er vi sikre på at resultatene av vår meta-analyse er pålitelige. I tillegg kunne vi ikke basseng fare prosenter av død på grunn av mangel på tid-til-døden-data. Vi bare funnet ut risiko-forholdet for død til faste tidspunkter. Selv om dette tiltaket er mindre robust fordi den ikke hensyn til varighet av overlevelse inntil døden, er dette den eneste mulige metode av dataene som er tilgjengelige [36].

Som konklusjon, våre analyser viser at den avvikende ekspresjon av HIF -1α, PTEN, CD44v6, og survivin, målt ved IHC kan forutsi 5-års overlevelse risiko og potensial for invasjon og metastasering i magekreftpasienter, spesielt i asiatiske pasienter. Disse dataene tyder på at utviklingen av strategier mot denne undergruppe av proteiner kan føre til en fornuftig terapeutisk behandling for magekreft. Imidlertid er ytterligere et stort utvalg og ikke-asiatiske befolkningsbaserte studier er nødvendig.

Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1. On Main karakteristikker av protein uttrykk på prognostiske faktorer
Doi. 10,1371 /journal.pone.0091842.s001 plakater (DOC)
Reference S1.
Utfyllende referanser innrullert i Meta-analyser
doi:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s002 plakater (DOC)
Sjekkliste S1.
PRISMA 2009 Sjekkliste for meta-analyser
doi:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s003 plakater (DOC)
Flow Diagram S1.
PRISMA 2009 Flow Diagram for meta-analyser
doi:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s004 plakater (DOC)

• PLoS ONE: A Novel Funksjonell TagSNP Rs7560488 i DNMT3A1 Arrangøren er assosiert med Mottakelighet for magekreft ved å modulere Arrangøren Activity
• PLoS ONE: ALDH2 og ADH1 genetisk polymorfisme kan bidra til risikoen for magekreft: A Meta-Analysis