Genetisk variasjon i CYP3A4 og CYP3A5in primær lever, mage og pasienter med kolorektal kreft

Genetisk variasjon i CYP3A4 Hotell og CYP3A5
i primær lever, mage og pasienter med kolorektal kreft
Abstract
Bakgrunn
Narkotika metaboliserende enzymer spiller en rolle i kjemisk karsinogenese gjennom enzymatisk aktivering av procarcinogens til biologisk reaktiv metabolitter. Rollen genet polymorfismer av flere cytokrom P450-enzymer i fordøyelseskreftrisiko har blitt grundig undersøkt. Men de legemiddel enzymer med bredere substrat spesifisitet, CYP3A4 og CYP3A5, har ikke blitt analysert så langt. Denne studien tar sikte på å undersøke sammenhenger mellom vanlig CYP3A4 og CYP3A5 polymorfismer og fordøyelseskreftrisiko.
Metoder
CYP3A4 og CYP3A5 genotyper ble bestemt i 574 personer, inkludert 178 pasienter med primær leverkreft, 82 pasienter med magekreft, 151 pasienter med . kolorektal kreft, og 163 friske individer
Resultater
Den varianten allelfrekvenser for pasienter med leverkreft, magekreft, tykktarmskreft og friske kontroller, henholdsvis, var: CYP3A4 * 1B
, 4,8% (95% CI 2,6 til 7,0), 3,7% (0,8 til 6,6) 4,3% (2,0 til 6,6) og 4,3% (2.1 til 6.5); CYP3A5 * 3
, 91,8% (93,0 til 97,4), 95,7% (92,6 til 98,8), 91,7% (88,6 til 94,8) og 90,8% (87,7 til 93,9). Sammenhengen mellom CYP3A4 * 1B Hotell og CYP3A5 * 3
variant lene var ikke signifikant forskjellig mellom pasienter og kontroller. Ingen forskjeller i genotypene, allelfrekvenser, eller sammenhengen mellom variant alleler ble observert med hensyn til kjønn, alder ved diagnose, svulststedet eller scene.
Konklusjon
Vanlige polymorfismer på CYP3A4 Hotell og CYP3A5
gener gjøre ikke endre risikoen for å utvikle fordøyelses kreft i Vest-Europa.
Bakgrunn
identifisering av lav penetrans gener i stand til å øke risikoen for å utvikle kreft kan utgjøre et viktig verktøy for identifisering av personer med arvelig endret følsomhet. I denne forbindelse har rollen av legemiddel metaboliserende enzymer i kreftrisiko vært gjenstand for flere hundre studier utført i løpet av det siste tiåret [1]. Den viktigste hypotese som ligger til grunn av koblingen mellom medikament-metaboliserende enzymer og kjemisk karsinogenese er basert på den enzymatiske aktivering av procarcinogens til biologisk reaktive metabolitter. Disse reaktive metabolitter ville interagere med DNA for derved å bevirke forandret genekspresjon eller funksjon, og til slutt karsinogenese. Den primære metabolismen av en rekke kreftfremkallende xenobiotiske er hovedsakelig medieres av cytokrom P450 (CYP) enzymer som hører til CYP 1, 2 eller 3 familier, som til sammen utgjør 25 forskjellige isoenzymer. Blant dem, den mest relevante er CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2E1, CYP3A4 og CYP3A5 [2-4]. De fleste av de sistnevnte enzymer er polymorfe, muterte alleler forårsaker opphevet, redusert eller endret enzymaktivitet. Til dags dato har flere studier fokusert på rollen av genet polymorfismer eller enzymaktivitetene CYP1A1 [5-11], CYP1A2 [7, 12-14], CYP1B1 [7, 15] og CYP2E1 [6, 16-19] i fordøyelses kreftrisiko. Likevel innvirkning på kreftrisikoen av polymorfismer i CYP-enzymer med bredere substrat spesifisitet, nemlig CYP3A4 og CYP3A5, har ikke blitt analysert i detalj så langt.
CYP3A4 og CYP3A5-enzymer er de viktigste enzymer for legemiddelmetabolisme hos voksne [ ,,,0],20], begge enzymene som utgjør nesten 30% av de totale CYP-enzymer uttrykt i den humane lever [21]. Siden ingen individuell kvantifisering av CYP3A4 og CYP3A5 in vivo
er i dag mulig på grunn av et stort substrat spesifisitet overlapping, er de sammenkoblede enzymaktiviteter utpekt som CYP3A [22]. Både CYP3A4 og CYP3A5 er uttrykt i lever, mage, kolorektal epitel og i kolorektal cancer vev [23-26], selv om store inter forskjeller i ekspresjonen av begge enzymene [27-29]. I tillegg til en lokal virkning av enzymaktiviteter i metabolismen av kreftfremkallende, er egnet til å påvirke den luminale eller vaskulær levering av kreftfremkallende molekyler til leveren eller tykktarmen CYP3A4 /5-avhengig metabolisme i den proksimale tarm.
Disse fakta tilveiebringe en plausibel hypotese for organspesifikk kosten procarcinogen aktivering og derfor fordøyelseskreftrisiko. Hypotesen om at rettferdiggjøre denne studien er basert på det faktum at CYP3A4 og CYP3A5 enzymaktivitet er involvert i aktivering av flere procarcinogens, inkludert aflatoksin B1 stergmatocystin, mat-avledet heterosykliske aminer, alfa-hydroxytamoxifen og N'-nitrosonornicotine, og at både enzymer er uttrykt til et høyt nivå i fordøyelseskanalen [27, 30-36]. Dermed kan det bli antatt at genetiske forskjeller forårsaker variasjon i reguleringen, ekspresjon eller aktivitet av CYP3A-enzymer ville være relevante faktorer modifiserende cancer susceptibility eller klinisk resultat. Disse allel-sykdom foreninger har allerede blitt vist for CYP3A genet polymorfismer og prostata, bryst og lungekreft [37-43], riktignok med kontroversielle resultater. Selv CYP3A4 og CYP3A5 spiller en relevant biologisk rolle i leveren og i tarmen epitel, har ingen studier adressert om polymorfisme av disse enzymene er relatert til fordøyelseskreftrisiko, sannsynligvis fordi variant alleler for de tilsvarende gener har bare nylig blitt beskrevet. I denne forbindelse, nye funn viser at CYP3A5
genotyper som fører til høy enzymaktivitet er knyttet til spiserørskreft [44]. Men samspillet av CYP3A4 Hotell og CYP3A5
genet polymorfismer og risikoen for å utvikle de store fordøyelseskreftformer som lever, magesekk eller kolorektal kreft forbli uutforsket. Denne studien tar sikte på å analysere et slikt samspill.
Metoder
Studiegruppen besto av 411 urelaterte pasienter med fordøyelses kreft, inkludert 178 pasienter med primær leverkreft, 82 pasienter med magekreft og 151 pasienter med tykktarmskreft og 163 friske fag. Tabell I viser en oppsummering av studiegruppene som inngår i studien. Alle deltakerne var hvite spanske folk, som bor i de samme områdene som pasientene (Madrid og omegn), og ble inkludert i studien etter å ha gitt informert skriftlig samtykke. Alle pasienter diagnostisert med leveren, mage eller kolorektal kreft som deltok de samarbeidende tjenester til de valgte sykehus ble inkludert i studien. Diagnosen var basert på histologi analyser av endoskopisk biopsi og /eller kirurgisk fjerning prøver. Data om kjente tidligere fordøyelses sykdommer, alkohol og tobakk, serumprøver for hepatitt B og C-virus og andre sykdommer ble samlet. Stordrikkere ble definert som personer som drikker mer enn 50 g alkohol per day.Table en oppsummering av studiegruppene.

NO <.no> HANNER
HUNNER
gjennomsnittsalder (SD, RANGE)
Leverkreft kreft~~POS=HEADCOMP
178
145
33
66,1 (9.8, 20-88)
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP
82
54
28
67,7 (13,9; 31-99)
Kolorektalkreft
151
82
69
66,3 (11,2; 33-89)
Friske personer
163
111
52
46,3 (12,7; 21-95)
No: antall personer
Alle pasientene ble bedt om å delta i studien, og alle enige om å gjøre dette. Kontrollprøver ble innhentet fra medisinstudenter, Universitetet og sykehuset ansatte. En medisinsk undersøkelse ble gjort for å identifisere pasienter i god helse. Over 95% av friske personer etterspør enige om å delta i studien. Protokollen ble godkjent av etikkomiteen i San Carlos universitetssykehus, Madrid. En mulig problemfaktor i den foreliggende undersøkelse er at, innenfor en studie gruppe, kan frekvensen av individer som bærer en bestemt variant allel forandres med alder i det tilfelle at tilstedeværelsen av slike allelet vil være relatert til alvorlige sykdommer. Hvis en bestemt genotype har en "beskyttende effekt" mot noen sykdom, kan det forventes at det i populasjoner bestående av eldre individer det er en økt frekvens av slike et beskyttende genotype. Derfor inngår vi i kontrollgruppen en valgt undergruppe av 41 friske personer med alder fra 90 til 95 år [45]. Analysen av CYP3A4 Hotell og CYP3A5
genotype viser frekvenser for genotyper som var identiske med de yngre friske frivillige. Frekvensene for CYP3A4 * 1B Hotell og CYP3A5 * 3
lene var lik for yngre og eldre kontroller (se resultater avsnitt). 4,33% og 90,7% for yngre kontroller og 4,18 og 91,2% for eldre kontroller. En annen mulig feilkilden er relatert til det faktum at kontrollpersoner er høyt utdannede personer, og forskjeller i livsstil, sammenlignet med kreftpasienter som kan forventes. Siden fordøyelses kreft er delvis relatert til kosthold, kan disse endringene i livsstil være relevant. Imidlertid bør det fremgå at pasienter og kontroller ble intervjuet for å sikre at diett og livsstil gjør ingen forskjell mellom pasienter og kontrollpersoner
. Blodprøver fra alle deltagere ble lagret ved -80 ° C inntil analyse. Det genomiske DNA ble fremstilt fra perifere leukocytter, og løst opp i steril 10 mM Tris-HCl, pH 8,0, 1 mM etylendiamintetraeddiksyre, ved en sluttkonsentrasjon på 400 til 600 mg pr ml. DNA-prøver ble renset i henhold standard prosedyrer [46] og lagret ved 4 ° C i sterile plastampuller.
Analysene for CYP3A4 * 1B Hotell og CYP3A5 * 3
genvarianter ble utført av forsterkning-begrensning fremgangsmåter som beskrevet andre steder [47, 48]. Disse allele varianter ble analysert i stedet for andre fordi disse er vanlige varianter som forårsaker funksjonelle endringer. [47, 48].
Statistisk analyse
Studien ble designet tar hensyn til forventet frekvens av individer som uttrykker CYP3A5, dvs. med minst ett CYP3A5 * 1
allelet, som representerer 13% av den kaukasiske befolkningen [20]. Utformingen tillater identifikasjon som statistisk signifikant av en 1,7-ganger økning eller en 2-gangers reduksjon i frekvensen for CYP3A5 expressers hos kreftpasienter. Statistisk styrke ble evaluert med en genetisk modell for å analysere frekvensen til bærere av sykdommen genet med et RR-verdi = 2,5 (α = 0,05). Kraften beregnet for foreninger med kreftrisiko for tilstedeværelsen av CYP3A4 * 1B Kjøpe og CYP3A5 * 3
lene er 90,2% og 99,3% for leverkreft, 74,5% og 93,9% for magekreft og 87,7% og 98,8 % for kolorektal kreft, respektivt. De intergruppesammenligningsverdier ble beregnet ved hjelp av statistikkpakken SPSS 11.0.1. (SPSS Inc. Chicago, Illinois, USA). The Chi-square (X 2) test ble brukt for sammenligning av genotypefrekvensene og sammenslutning av CYP3A4
og CYP3A5
variant alleler, med mindre vilkårene for anvendelsen av denne testen ikke var tilstrekkelig. I slike tilfeller ble Fishers eksakte test som brukes til å beregne p
verdi.
Resultater
syv ulike kombinasjoner av CYP3A4
og CYP3A5
genotyper ble identifisert i studiegruppene. Sammendraget av genotyper er vist i tabell 2. En sammenligning av genotypefrekvensene blant fordøyelseskreftpasienter og friske kontroller indikerer en tilsvarende genotype frekvens på tvers av studiegrupper. Ingen statistisk ble observert signifikante forskjeller. De variant allelfrekvenser, som beregnet fra genotyper vist i tabell 2, var nesten identisk for alle studiegrupper: CYP3A4 * 1B
var tilstede med allelfrekvenser på 4,8 (95% CI 2.6 til 6.9), 3,7 (95% KI 0,8 -6,5) og 4,3% (95% CI 2,0 til 6,6) i leveren, mage og pasienter med kolorektal kreft, henholdsvis, og 4,3% (2.1 til 6.5) for friske individer. Allelfrekvensene for CYP3A5 * 3
var 91,9 (95% KI 89,0 til 94,7), 95,7 (95% KI 92,6 til 98,8), og 91,7% (95% KI 88,6 til 94,8) for lever, magesekk og pasienter med kolorektal kreft , henholdsvis, og 90,8% (95% KI 87,7 til 93,9) hos friske individer. Ingen statistisk signifikante forskjeller i allelfrekvensene ble observert, selv om frekvensen for den funksjonelle CYP3A5 * 1
allelet blant magekreftpasienter er lavere (ca. 50%) enn de som ble observert for resten av studiegruppene (p = 0,051 som sammenlignet med friske personer) .table 2 CYP3A4 Kjøpe og CYP3A5
genotyper i fordøyelseskreftpasienter og friske kontrollpersoner.
CYP3A4 <.no> CYP3A5
Leverkreft kreft~~POS=HEADCOMP
N (Frequency; 95% CI)
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP
N (Frequency; 95% CI)
kolorektal kreft
N (Frequency; 95% CI)
kontrollpersoner
N (Frequency; 95% CI) product: * 1A /* 1A product: * 3 /* 3
144 (80,9; 75,1 til 86,7)
74 (90,2; 83,8 til 96,7)
121 (80,1; 73,8 til 86,5)
134 (82,2; 76,4 til 88,1) product: * 1A /* 1A product: * 1 /* 3
17 (9,6; 5,2 til 13,9)
2 (2,4; 0 til 5,8)
18 (11,9; 6,8 til 17,1)
14 (8,6; 04.03 til 12.09) product: * 1A /* 1A product: * 1 /* 1
0
0
0
1 (0,6; 0-1,8) product: * 1A /* 1B product: * 3 /* 3

5 (2,8; 0,4 til 5,2)
1 (1,2; 0 til 3,6)
5 (3,3; 0,5 til 6,2)
1 (0,6; 0-1,8) product: * 1A /* 1B product: * 1 /* 3
12 (6,7; 03.01 til 10.04)
5 (6,1; 0,9 til 11,3)
6 (4,0; 0,9 til 7,1)
12 (7,4; 03.03 til 11.04) product: * 1A /* 1B product: * 1 /* 1
0
0
0
1 (0,6; 0-1,8) product: * 1B /* 1B product: * 1 /* 3
0
0
1 (0,7; 0 til 2,0)
0
både CYP3A4 Hotell og CYP3A5
genotyper var på Hardy-Weinberg likevekt mellom saker og kontroller og variant allelfrekvenser er konsistente med de som er rapportert for både europeisk og amerikansk kaukasiere [20, 49]. Når det gjelder sammenhengen mellom CYP3A4 * 1B Hotell og CYP3A5 * 1
alleler, andelen av personer som bærer begge variantene er mye høyere for alle studiegruppene (6,7%, 6,1% og 4,6% for leveren, mage eller tykktarms kreftpasienter og 7,4% for kontrollpersoner) enn forventet fra en tilfeldig sammenslutning av disse alleler (0,3 til 0,8% av individer, som beregnes ut fra faktiske allelfrekvenser i studiegruppene). Disse funnene er i samsvar med en tidligere studie som rapporterer slik SNP forening i en annen kaukasiske befolkningen med en frekvens på 7,1%. [22, 43]. Blant pasienter, alder ved diagnose var lik i alle undergrupper av pasienter, og denne parameteren var ikke relatert til genotypene. Når det gjelder kontrollpersoner, frekvensene for CYP3A4 * 1B Hotell og CYP3A5 * 3
lene var 4,33% og 90,7% for yngre kontroller og 4,18 og 91,2% for eldre kontroller. Kjønn, tidligere kirurgisk behandling eller kjemoterapi, alkoholmisbruk eller tobakk påvirket ikke fordelingen av polymorfismer studert blant pasientene. Blant leverkreftpasienter ble det ikke observert forskjeller i fordelingen av polymorfismer om kronisk infeksjon med hepatitt B eller C virus. Blant mage kreftpasienter ingen statistisk signifikante forskjeller ble observert om anatomiske området av svulsten. I motsetning til dette signifikante forskjeller som viser en økning i hyppigheten av bærere av CYP3A4 * 1A
pluss CYP3A5 * 3
haplotype, ble observert hos pasienter med intestinal-type magekreft, sammenlignet med friske kontroller (95,3% mot 82,8 %, p. < 0,05)
pasienter med kolorektal kreft ble delt inn i tre undergrupper i henhold til den anatomiske området av svulsten (non-sigmoid colon, sigmoid tykktarm og endetarm), fordi forskjeller i foreningen av andre polymorfismer av narkotika enzymer knyttet til tumorstedet er rapportert [50, 51]. Resultatene er oppsummert i tabell 3. Et overskudd av pasienter med ikke-sigmoid tykktarm kreft bærer de samlede genotype CYP3A4 * 1A /* 1B
pluss CYP3A5 * 3 /* 3
ble observert sammenlignet med friske personer (Chi kvadratet = 10,3, p = 0,0015, ikke-signifikant i flere forhold analyser) Med hensyn til allel frekvenser, CYP3A4 * 1B
allelfrekvens var 6,6%, 5,9% og 1% og CYP3A5 * 3 hyppighet var 91,1%, 90,1% og 93,6% hos pasienter med ikke-colon sigmoideum, sigmoid kolon og rektum, respektivt. Andelen personer som bærer CYP3A4 * 1B Hotell og CYP3A5 * 1
lene var 13,3%, 9,8% og 1,8% for pasienter med ikke-sigmoid colon, sigmoid tykktarm og endetarm, henholdsvis. Ingen av disse forskjellene var statistisk signifikante. Ingen forskjeller vedrørende Dukes 'stadium av svulsten ble observed.Table 3 CYP3A4 Kjøpe og CYP3A5
genotyper i pasienter med kolorektal kreft ifølge svulst nettstedet.
CYP3A4
CYP3A5
NON-sigmoid
N (frekvens; 95% CI)
sigmoid
N (frekvens; 95% CI)

rektum
N (frekvens; 95% CI) product: * 1A /* 1A product: * 3 /* 3
33 (73,3; 60,4 til 86,3)
40 (78,4; 67,1 til 89,7)
48 (87,3; 78,5 til 96,1) product: * 1A /* 1A product: * 1 /* 3
6 (13,3; 3,4 til 23,3)
6 (11,8; 2,9 til 20,6)
6 (10,9; 2,7 til 19,1) product: * 1A /* 1B product: * 3 /* 3

4 (8,8; 0,6 til 17,2) *
1 (2,0; 0 til 5,8)
0 product: * 1A /* 1B product: * 1 /* 3
2 (4,4; 0 -10,5)
3 (5,9; 0 til 12,3)
1 (1,8; 0 til 5,3) product: * 1B /* 1B product: * 1 /* 3
0
1 (2,0; 0 til 5,8)
0 product: * p < 0,0015 sammenlignet med friske personer
Diskusjon
Metabolism knyttet til CYP-enzymer skiller mellom organer og vev, og derfor er det forventet at vev spesifisitet mot kreftfremkallende stoffer er knyttet til stedsspesifikke uttrykk for xenobiotiske-enzymer. Fordøyelses kreft er sterkt knyttet til kostholdsfaktorer og mekanismer som involverer samspillet av slike kostholdsfaktorer med målbevisste polymorfismer av xenobiotiske-enzymer er blitt foreslått [10]. De fleste av CYP
gener uttrykt i menneskelige tarmen og leveren, nemlig CYP1A1
, CYP1A2
, CYP1B1
, CYP3A4 Hotell og CYP3A5 product: [25], er av stor betydning for kreftfremkallende aktivering. Med unntak av CYP3A4 Hotell og CYP3A5
har alle gener som koder for disse enzymene blitt studert med hensyn til fordøyelseskreftrisiko [1]. Denne studien var rettet til å fylle gapet i den nåværende kunnskap om den antatte rolle polymorfismer av de to gjenværende aktuelle CYP-enzymer i fordøyelseskanalen.
CYP3A-enzymaktiviteten viser interindividuelle variasjoner på grunn av den kombinerte effekten av genetikk og interaksjon med legemidler eller miljømessige kjemikalier [22]. Både CYP3A4 Hotell og CYP3A5
gener er polymorfe og flere variant lene har blitt beskrevet for enten CYP3A4
eller CYP3A5
genet (for en oppdatert liste over alleler, se [52]). Bare to variant alleler som er i koblingsulikevekt, nemlig CYP3A4 * 1B Hotell og CYP3A5 * 3
er felles på tvers av ulike etniske befolkningsgrupper og har funksjonell betydning. Andre variant lene er enten ekstremt sjeldne eller irrelevant for enzymaktivitet [20], og derfor ikke ble analysert i denne studien.
Presentere bevis tyder på at CYP3A4 * 1B Kjøpe og CYP3A5 * 3
er funksjonelle polymorfismer i vivo
. Angå CYP3A4 * 1B
, synes det å endre evnen til å forbrenne noen CYP3A-substrater, som for eksempel kinin [53], selv om det ikke påvirker metabolismen av andre underlag som midazolam eller dekstrometorfan [49, 54]. CYP3A5 * 3
er den vanligste CYP3A5
allel og er assosiert med alvorlig nedsatt enzymaktivitet [20].
Studien gir nye funn på den antatte rolle CYP3A4 Hotell og CYP3A5
polymorfismer i fordøyelseskreftrisiko. Til tross for nærværet av CYP3A enzymaktiviteter i tarmen og leveren, og av den aktuelle rolle av slike enzymaktiviteter i kreftfremkallende aktivering, har resultatene ikke støtte en stor kobling mellom felles CYP3A4 og CYP3A5

polymorfismer og fordøyelses cancer fare. Ikke desto mindre muligheter for en lav til moderat virkning for disse polymorfismene, spesielt i den minste gruppe, magekreft, kan ikke utelukkes. Mindre forskjeller i frekvensene for enkeltpersoner som bærer CYP3A4 * 1A
pluss CYP3A5 * 3
haplotyper ble observert hos noen undergrupper av mage eller tykktarmskreft, sammenlignet med friske personer, med p-verdier i henhold til 0,05. Disse forskjellene kan ikke anses som statistisk signifikant i flere sammenligning analyser, og ser ikke ut til å ha en relevant klinisk effekt. Men dette er et tema som fortjener etterforskning og videre studier bør fokusere på rollen slike polymorfismer i lever, mage eller tykktarmskreft i populasjoner med ekstreme forekomst av disse kreftformene.
Konklusjon
Tar sammen funnene rapportert i denne studien, kan det konkluderes med at vanlige polymorfismer av CYP3A-enzymer med funksjonell relevans ikke er vesentlige faktorer i fordøyelses carcinogenesen i Vest-Europa. Dette er i motsetning til andre humane kreftformer som er relatert til slike polymorfismer. Siden menneske guts er de primære vev som har kontakt med kosten kreftfremkallende, er det interessant at fordøyelseskreftrisikoen ikke er endret av genetiske faktorer som er relatert til andre menneskelige kreftformer som prostatakreft, brystkreft eller lunge, og dermed forsterke hypotesen om at foreningen av CYP3A
polymorfismer med prostatakreft eller brystkreft er relatert til endogene stoffer fremfor xenobiotics karsinogener [37-43].
Erklæringer
Takk
Vi takker Ms. Diana Herrero for teknisk assistanse og professor James McCue for å få hjelp i språket redigering. Økonomisk støtte: Grants FIS 051056 fra Fondo de INVESTIGACION Sanitaria, Instituto de Salud Carlos III (Madrid, Spania), SAF-2003-00967 fra Ministerio de Ciencia y Tecnología, Madrid, Spania og gi SCSS0414 fra Junta de Extremadura, Consejeria de Sanidad y consumo, Merida (Spania).
konkurrerende interesser
forfatteren (e) erklærer at de ikke har noen konkurrerende interesser.

• Anti-inflammatorisk, gastroprotective og anti-ulcerogene effektene av rødalger Gracilaria changii (Gracilariales, Rhodophyta) extract
• Neo-adjuvant kjemoterapi etterfulgt av kirurgi og kjemoterapi eller ved kirurgi og kjemoradioterapi for pasienter med resectable magekreft (kritikere)