Os pesquisadores identificam o primeiro defeito genético ligado à atresia biliar

Um consórcio nacional de pesquisadores identificou o primeiro defeito genético ligado à atresia biliar, uma doença hepática misteriosa que é a principal causa de transplante de fígado em crianças.

p Os resultados foram publicados na revista Hepatologia .

p As causas da atresia biliar eram desconhecidas, então, este é um grande avanço que moverá o campo da doença hepática pediátrica para frente, diz o autor sênior Saul J. Karpen, MD, PhD, professor de pediatria na Emory University School of Medicine e hepatologista pediátrico na Children's Healthcare de Atlanta.

p "Ter o primeiro gene plausível para BA é indiscutivelmente uma das maiores descobertas na área em décadas, "diz Karpen, quem é Raymond F. Schinazi distinto presidente biomédico e chefe da divisão de Gastroenterologia Pediátrica, Hepatologia e Nutrição. "Se a genética fosse simples, este processo teria sido muito mais fácil e as complexidades menos problemáticas. "

p Na atresia biliar, os ductos biliares externos e internos do fígado se atraem e se enchem de tecido cicatricial. A bile não pode fluir para o intestino, então a bile se acumula no fígado e o danifica, eventualmente levando a problemas de absorção de nutrientes e cirrose nos primeiros meses de vida. A condição pode ser tratada com cirurgia de ponte de safena, chamado de procedimento Kasai, mas muitas vezes é necessário um transplante de fígado. Os pais notam primeiro que seus bebês podem ter problemas de fígado por causa da icterícia persistente ou fezes de cor clara.

p Mesmo os grandes centros médicos atendem apenas um punhado de bebês com atresia biliar a cada ano. Apoiado pelo Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais, Karpen se juntou a especialistas em fígado pediátrico em todo o país para reunir pacientes suficientes para um estudo genético, que levou 15 anos para ser feito.

p A atresia biliar não é transmitida de pai para filho em um padrão de herança óbvio; alguns no campo estavam debatendo vírus ou toxinas como gatilhos potenciais. Os pesquisadores se voltaram para a tática de "dividir para conquistar". Karpen e outros especialistas em fígado notaram que alguns casos de atresia biliar (cerca de 10 por cento) estão associados a um tipo de defeito congênito chamado heterotaxia, em que o posicionamento esquerdo-direito dos órgãos internos é revertido. Essa forma é chamada de BASM:atresia biliar com malformação esplênica.

p Os pesquisadores se concentraram em 67 crianças com BASM, incluindo 58 trios de pais e filhos. A equipe usou a técnica de sequenciamento completo do exoma, e olhou para um subconjunto do genoma (2, 016 genes) ligados a cílios, estruturas celulares importantes para orientar a padronização embrionária e o desenvolvimento de órgãos.

p O estudo encontrou cinco pacientes que tinham duas cópias de mutações incapacitantes no gene PKD1L1, e três pacientes adicionais que tinham uma mutação no gene. Os pesquisadores também confirmaram que a proteína codificada por PKD1L1 foi produzida nas células do ducto biliar.

p "Já tínhamos um palpite de que haveria genes de ciliopatia envolvidos, por causa do que se sabe sobre assimetria e desenvolvimento esquerda-direita, "Karpen diz.

p Em pesquisas separadas, mutações em PKD1L1 também foram recentemente associadas a heterotaxia e doença cardíaca congênita, embora não esteja claro se os pacientes tinham doença hepática.

p É improvável que PKD1L1 seja responsável por todos os casos de atresia biliar, especialmente a maioria dos pacientes que não têm BASM. Contudo, encontrar PKD1L1 como um forte candidato poderia desbloquear mais informações sobre como as células fibróticas são atraídas para os dutos biliares na atresia biliar, Karpen diz.

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