GASTRICHIP: ressecção D2 e ​​quimioterapia intraperitoneal hipertérmica no carcinoma gástrico localmente avançado: a fase aleatória e estudo multicêntrico III

GASTRICHIP: D2 ressecção e quimioterapia intraperitoneal hipertérmica no carcinoma gástrico localmente avançado: um estudo randomizado de fase e multicêntrico III
Abstract
Na Europa, câncer gástrico permanece diagnosticados em estágio avançado (serosa e /ou comprometimento de linfonodos ). Apesar gestão curativa combinando quimioterapia sistémica perioperatório e gastrectomia com D1-D2 dissecção de linfonodos, as taxas de sobrevida em 5 anos de T3 e /ou N + pacientes permanecem abaixo de 30%. Mais de 50% das recorrências são peritoneal e /ou loco-regional. O uso da quimioterapia intraperitoneal hipertérmica adjuvante que elimina as células cancerosas gratuitos que podem ser liberados na cavidade peritoneal durante a gastrectomia e evita recorrências carcinomatose peritoneal, foi amplamente avaliado por vários estudos randomizados realizados na Ásia. Duas meta-análise relatou que quimioterapia adjuvante intraperitoneal hipertérmica reduz significativamente as recorrências peritoneal e melhora significativamente a sobrevida global. Como foi feito anteriormente para a avaliação da extensão da dissecção dos linfonodos, parece muito importante para validar em pacientes europeus ou caucasiano Os resultados observados em estudos realizados na Ásia.
Métodos /design
GASTRICHIP é um estudo prospectivo, aberto, multicêntrico de fase III, aleatório, estudo clínico com dois braços que tem como objetivo avaliar os efeitos da quimioterapia intraperitoneal hipertérmica com oxaliplatina em doentes com cancro gástrico envolvendo o envolvimento serosa e /ou linfonodo e /ou com a citologia positiva no lavado peritonial, tratada com perioperatório quimioterapia sistémica e D1-D2 gastrectomia curativa. Per-operatoriamente, no final da cirurgia curativa, os pacientes serão aleatorizados após consentimento escrito no pré-operatório foi dada para a participação. endpoint primário será a sobrevida global a partir da data da cirurgia até a data de morte ou até o final do follow-up (5 anos). endpoint secundário será de 3 e 5 anos de sobrevida livre de recidiva, local de recorrência, morbidade e qualidade de vida. Um estudo complementar irá comparar a incidência de pré-citologia peritoneal positivo e pós-gastrectomia em dois braços do estudo, e avaliar seu impacto na sobrevida em 5 anos. O número de pacientes a serem randomizados foi calculada em 306.
registro de ensaios
EudraCT número: 2012-005748-12, identificador ClinicalTrials.gov:. NCT01882933
Palavras-chave
adenocarcinoma gástrico Hyperthermic intraperitoneal quimioterapia oxaliplatina peritoneal fundo carcinomatose
de estômago é o quarto tipo de câncer mais comum digestivo [1], a segunda principal causa de morte por câncer no mundo [2], e o quinto câncer mais comum na Europa [3].
Cirurgia
a cirurgia continua a ser o tratamento curativo de escolha para o câncer de estômago. Ele consiste em um subtotal radical ou gastrectomia total com dissecção dos linfonodos D1 ou D2. Uma alternativa lógica e razoável (consenso de especialistas) é, portanto, a realização de dissecção D1 associada a dissecção do pedículo (artéria hepática comum, artéria gástrica esquerda e artéria esplênica proximal). Esta extensão corresponde a dissecção D2 para cânceres antrais. Quando este tipo de dissecção sem esplenectomia ou pancreactectomy é realizada por um câncer do corpo ou a parte superior terço do estômago é comumente dissecção D1.5 denominadas. Estendendo a dissecção de linfonodos permanece controverso. Dois estudos randomizados e uma meta-análise não mostraram nenhum benefício a partir de D2 dissecção, embora um benefício notável foi observada em um sub-grupo de pacientes com metástase ganglionar [4-6]. Mais recentemente, dois bem desenhados, estudos de braço único [7, 8] mostraram que uma forma modificada de dissecção D2 ou dissecção D1.5, sem esplenectomia ou pancreatectomia (o que aumenta a morbidade e mortalidade pós-operatória) tem melhores resultados em termos de sobrevivência do que a dissecação D1, com níveis aceitáveis ​​de morbidade e mortalidade.
neoadjuvante, adjuvante e tratamentos perioperatórios
quimioterapia sistémica perioperatória é recomendado para o tratamento curativo de câncer de estômago na Europa desde a publicação do MAGIC [9] e Fédération Française des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) - Fédération Française de Cirurgia do Aparelho digestivo (FFCD) [10] ensaios. Estes estudos incluíram 503 e 224 pacientes, respectivamente, apresentando um adenocarcinoma gástrico ou adenocarcinoma da cárdia tratado com cirurgia associada, ou não, com duas ou três pré-operatórios, e três ciclos de pós-operatório de quimioterapia sistémica (ECF ou 5-fluorouracil (5-FU ) cisplatina). A taxa de sobrevida em 5 anos foi de 36% e 38%, respectivamente, no braço experimental, em comparação com 23% e 24%, respectivamente, no braço de controle (cirurgia sozinho). A quimioterapia pós-operatória nem sempre era viável: apenas 40% dos pacientes seguiram o regime de tratamento pós-operatório no julgamento de magia e de 50% no estudo FNCLCC-FFCD
Adjuvante quimio-radioterapia mostrou ser eficaz em um estudo de fase III. MacDonald et al. [11] Esta testado quimioterapia (FUFA: 5-FU /ácido folínico) antes e após quimio-radioterapia (FUFA + 45 Gy) e demonstrou a sua eficácia em termos de sobrevivência mediana (36 vs
27 meses). Dois terços dos pacientes estavam em estágios incluem T3 ou T4 e 85% tinha nódulo positivo. A principal crítica deste julgamento é que em 54% dos casos linfa dissecação do nó foi D0. Para muitos especialistas, o que limita, portanto, a aplicabilidade de adjuvante quimio-radioterapia após ressecção. Esta quimio-radioterapia pode ser considerada como uma alternativa para determinados pacientes em bom estado de saúde geral e nutricional com linfa invasão nó de ter sido submetido a dissecção de linfonodos adequada. Um estudo retrospectivo sugeriu que a substituição com FUFA LV5FU2 simplificado (Leucovorin /5-FU) reduz a toxicidade [12]. Outro estudo comparativo não randomizado avaliou pós-operatória quimio-radioterapia para pacientes que tenham sido submetidos D2 dissecação de mais de 85%, e relatou um benefício deste tratamento adjuvante para estágios IIIA, IIIB e IV [13].
Uma recente meta-análise de 17 ensaios clínicos randomizados, incluindo um total de 3.838 pacientes relataram um benefício em termos de sobrevida global do uso de quimioterapia pós-operatória sistêmica 5-FU vs
cirurgia sozinha [HR (IC 95% 0,74-0,94) 0,83] [14].
recorrência peritonial
o câncer de estômago tem a maior taxa de recidiva peritoneal de todos os cancros digestivos. Após a cirurgia curativa, a principal razão para o insucesso do tratamento é recidiva peritoneal que, de acordo com a literatura, ocorre em 40 a 60% dos casos, apesar da cirurgia extensa incluindo D2 linfonodo dissecação [15, 16].
Vários fatores favoráveis ​​à recidiva peritoneal foram identificados: invasão da serosa (T3, tumores T4) [17, 18], a detecção de células cancerígenas livres no líquido de lavagem peritoneal [19, 20], a invasão dos gânglios linfáticos [21], e anel de sinete células adenocarcinoma [22].
Justificativa para hyperthermic quimioterapia intraperitoneal (HIPEC)
a taxa de falha de tratamento cirúrgico curativo para pacientes com câncer de estômago é principalmente devido à recorrência peritoneal. Assim, parece apropriado oferecer tratamento preventivo para reduzir o risco de recorrência peritoneal em pacientes de risco e, assim, reduzir a taxa de falha. A técnica HIPEC é cada vez mais utilizado no tratamento curativo de carcinomatose peritoneal primário e digestivo, em associação com a cirurgia cytoreductive [23-25]. É recomendado para o tratamento de peritonei pseudomyxoma e mesotelioma peritoneal [25, 26] e está actualmente a ser avaliado em França, para uso no tratamento curativo e preventivo de colo-retal e carcinomatose ovário em vários estudos de fase III financiados pelo programa de financiamento de projectos de investigação clínica Francês (CIF): PRODIGE 7 /ACCORD 15/0608 (número ClinicalTrials.gov NCT00769405, ProphyloCHIP (número ClinicalTrials.gov:. NCT01226394), CHIPOR (ClinicalTrials.gov número NCT01376752)
quimioterapia intraperitoneal tem a vantagem de colocar o tumor intraperitoneal tecido (que, no início do crescimento é pequena ou não vascularizados) células e livres de cancro em contacto directo com concentrações elevadas de agentes citotóxicos, o que limita as concentrações sistémicas e, assim, o risco de toxicidade. o efeito citotóxico de aquecimento a 42,5 ° C possui foi demonstrada in vitro
[27] e também tem sido demonstrado que a hipertermia aumenta a eficácia de certas moléculas (mitomicina C, cisplatina, oxaliplatina), quer aumentando a sua citotoxicidade, ou através do aumento da sua penetração no tecido tumoral [ ,,,0],28, 29].
resultados para HIPEC usado como um tratamento curativo e preventivo para câncer gástrico
para carcinomatose gástrica, a associação de cirurgia cytoreductive completo (CCS) e HIPEC é a única estratégia terapêutica para alcançar a sobrevivência a longo prazo . Um estudo retrospectivo de 159 pacientes com carcinomatose gástrica tratados com CCS e HIPEC, relatou uma taxa de sobrevida em 5 anos de 23%. Essas taxas de sobrevivência prolongados foi obtido em pacientes rigorosamente seleccionados apresentam com carcinomatose local, resectable [30]. Um recente estudo randomizado de fase III demonstraram o benefício de HIPEC (cisplatina e mitomicina C) associada a CCS. A sobrevivência média foi de 11 meses no grupo CAC + QIPHTO, em comparação com 6,5 meses no grupo que recebeu CAC sozinho (p = 0,046) [31]. O benefício de HIPEC foi maior em pacientes com carcinomatose síncrona.
Vários autores asiáticas têm relatado um benefício potencial do uso de quimioterapia intraperitoneal com ou sem hipertermia, como um complemento à cirurgia curativa, na ausência de carcinomatose [32-34].
Fujimoto et ai. [35] pacientes recrutados 141 e mostrou que QIPHTO reduziu significativamente a incidência da recorrência peritoneal (p < 0,001), e aumentou a taxa de sobrevivência (p = 0,03) sem eventos adversos pós-operatórios. Yonemura et al. [36] distribuídos aleatoriamente 139 pacientes em 3 armas: a cirurgia sozinha, a cirurgia com HIPEC e quimioterapia intraperitoneal, sem hipertermia. A taxa de sobrevida em 5 anos foi de 61% no grupo HIPEC em oposição a 43% e 42% nos outros dois grupos. Em 2001, Kim e Bae [37] publicaram os resultados de um estudo controlado em 103 pacientes com um carcinoma gástrico com invasão da serosa, que foram submetidos à ressecção cirúrgica isolada ou associada a HIPEC. A taxa de sobrevida em 5 anos foi significativamente maior no grupo experimental quando o estágio IV pacientes foram excluídos (p = 0,0379). Os tipos mais comuns de recorrência loco-regional foram no grupo HIPEC e peritoneal no grupo de controle. Yan et al. [38] publicaram uma meta-análise que demonstrou também que o uso de HIPEC como tratamento adjuvante melhorou significativamente as taxas de sobrevivência de pacientes com câncer de estômago (HR = 0,60; IC95% = 0,43-0,83; p = 0,002). Esta meta-análise sugeriu que a quimioterapia intraperitoneal entregues no intra-operatório com hipertermia foi uma abordagem mais eficaz do que o regime adiada. Mais recentemente, outra meta-análise também mostrou o potencial benefício do uso HIPEC para pacientes com câncer gástrico avançado em um cenário adjuvante [39]. A vantagem de usar HIPEC como tratamento adjuvante para o cancro gástrico avançado tem sido relatada em vários estudos randomizados e uma meta-análise [38]. No entanto, estes estudos incluíram pacientes que estavam quase exclusivamente de origem asiática. Ele foi formalmente demonstrado que os cancros gástricos asiáticos e caucasianos diferem em termos de epidemiologia, diagnóstico, tratamento e prognóstico. Sobre o tema da dissecção de linfonodos por exemplo, vários estudos randomizados na Ásia e Japão têm validado D2 dissecção. Na Europa, dois estudos randomizados foram realizados para avaliar o benefício de D2 dissecção e as conclusões desses estudos diferem dos estudos asiáticos [8, 40].
Dado que o fracasso tratamento curativo nos países ocidentais é principalmente devido à recorrência peritoneal e que uma meta-análise composto quase inteiramente de estudos asiáticos sugere o benefício de HIPEC como um tratamento adjuvante, um estudo europeu sobre a população caucasiana parece ser garantido.
Métodos /Design by visão geral Protocolo
GASTRICHIP é um aberto de fase III estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico clínico teve como objetivo avaliar os efeitos da HIPEC com oxaliplatina em doentes com cancro gástrico envolvendo o envolvimento serosa e /ou linfonodo e /ou com a citologia positiva no lavado peritonial, tratado por D1-D2 gastrectomia curativa (Figura 1 - estudo Fluxograma). Os pacientes serão distribuídos aleatoriamente em uma proporção de 1: 1 a: Braço A: gastrectomia curativa com D1-D2 linfonodo dissecação + HIPEC com oxaliplatina versus o braço B: gastrectomia curativa com D1-D2 dissecção de linfonodos sem HIPEC. Figura 1 GASTRICHIP estudo fluxograma.
Medidas de resultados e avaliações
desfecho primário
sobrevida global será medido a partir da data da cirurgia até a data da morte ou para o final de follow-up (5 anos).
Os desfechos secundários
Eficácia (3 anos e 5 anos sobrevivência livre de recidiva) e localização de recorrência, morbidade e qualidade de vida
critérios de inclusão Principais
pacientes 18 <.; idade ≤ 75 anos com índice de Karnofsky ≥ 70% com histologicamente evidenciado T3 ressecável ou adenocarcinoma gástrico T4 para os quais uma gastrectomia curativa está prevista, com invasão da serosa e /ou metástase ganglionar (determinada a partir de dados obtidos por ultrassonografia endoscópica e no peito, abdome e pelve tomografia computadorizada (TC)) e /ou citologia peritoneal positivo (amostrada durante a laparoscopia pré-operatória) e /ou adenocarcinoma gástrico perfurada e /ou Siewert III adenocarcinoma da cárdia para o qual uma gastrectomia por laparotomia abdominal exclusivo está agendado [41 .]
Os critérios de exclusão
Os critérios a seguir excluem pacientes: tumores malignos anteriores com sinais detectáveis ​​de recorrência, gástrica adenocarcinoma coto, presença de comorbidades, doenças crónicas, nomeadamente graves ou falência de órgãos, gravidez ou a amamentação, contraindicação para qualquer droga contida no regime de quimioterapia, uma ameaça à vida toxicidade antes da cirurgia, metástases à distância (fígado, pulmão. ovários, etc.), infiltração tumoral da cabeça ou do corpo do pâncreas, pacientes que apresentam um adenocarcinoma da cárdia Siewert I ou II, a existência de quaisquer implantes peritoniais macroscópicas, pacientes com ascite clinicamente significativas (> 500 cc), mesmo se a citologia é negativa para as células cancerosas, na ausência de outras causas não malignas de ascite.
Randomization
no momento da gastrectomia, se o paciente deu consentimento informado, por escrito e cumpre os critérios de inclusão, ele será per-operatoriamente randomizado , usando um sistema de resposta interativa na web. Randomização será equilibrado e estratificada por investigar centro; por causa da influência do centro na maioria dos estudos que avaliaram HIPEC, e pela presença ou ausência de células em anel de sinete, com base nos resultados das biópsias pré-operatórias por causa da recente demonstração de seu prognóstico particular e do seu chemoresistance relativa.
Tratamentos tratamento
perioperatória
Todos os tratamentos perioperatórios validados de câncer gástrico será autorizado. Para os doentes que recebem quimioterapia neoadjuvante, cirurgia será programada de 2 a 4 semanas após o último ciclo de quimioterapia sistémica.
O pré e o regime de quimioterapia pós-cirurgia administrada a um paciente deve ser o mesmo, excepto no caso de toxicidade, ou Pré-terapêutico progressão.
work-up
os pacientes elegíveis para o estudo será visto em clínicas após a laparoscopia exploratória para verificar os critérios de inclusão e exclusão. O paciente será obrigado a dar o seu consentimento informado por escrito para participar deste estudo clínico antes de quaisquer testes de despistagem de rotina não ou avaliações são conduzidas. Os pacientes elegíveis para o estudo será visto em clínicas após a laparoscopia exploratória para verificar os critérios de inclusão e exclusão. As seguintes avaliações devem ser realizadas: Performance Status, endoscopia intestinal superior, ultrassonografia endoscópica, digitalização tóraco-Abdominoplastia-pélvica CT, PET Scan (opcional), exames laboratoriais: soro CEA, CA19.9 e CA72.4 (opcional); hemoglobina, leucócitos, neutrófilos, plaquetas, glicemia, AST, ALT, LDH, bilirrubina total, fosfatase alcalina, albumina de soro, proteína total, plasmática de APTT, PT e INR; depuração da creatinina e da creatinina sérica. Staging videolaparoscopia da cavidade abdominal e citologia peritoneal será realizado seguindo o mesmo procedimento como durante a gastrectomia. Os pacientes com carcinomatose peritoneal macroscópica não visível durante os exames pré-operatórios morfológicas serão excluídos do estudo.
Pré-operatória work-up
pacientes deve ser reavaliada dentro de 21 dias antes do procedimento cirúrgico. As seguintes avaliações devem ser realizadas: Performance Status, varredura tóraco-Abdominoplastia-pélvica CT, PET Scan (opcional), exames laboratoriais: CEA sérico, CA19.9 e CA72.4 (opcional); hemoglobina, leucócitos, neutrófilos, plaquetas, glicemia, AST, ALT, LDH, bilirrubina total, fosfatase alcalina, albumina de soro, proteína total, plasmática de APTT, PT e INR; depuração da creatinina e da creatinina sérica, avaliação de qualidade de vida
(QLQ-C30 e QLQ-STO 22). Os doentes com evidência de doença metastática serão excluídos do estudo.
Técnica cirúrgica
Na abertura do abdómen , a exploração cirúrgica será realizada, a fim de comparar os dados recolhidos a videolaparoscopia pré-operatório com resultados operacionais atuais, incluindo os efeitos vindos de quimioterapia pré-operatória, ou seja, a downstaging tão longe como parâmetro T está em causa, presença de envolvimento serosa e sua extensão, a ausência de distante . metástases e a viabilidade de uma ressecção D1-D2 com finalidade curativa
lavagem peritoneal são então executados: o abdómen vai ser irrigado com 200 ml de solução de NaCl a 0,9% (solução salina normal), à esquerda na cavidade peritoneal durante 2 minutos e, em seguida, todo o fluido será aspirado dos quatro quadrantes abdominopélvicos [superior Esquerdo Quadrant (QSE) - quadrante superior direito (QSD) - Left quadrante inferior (LIQ) - quadrante inferior direito (RLQ)]. Todo o fluido coletado será enviado para o laboratório correspondente, se os espécimes para análise regular citológica, blocos de células e imuno-histoquímica (auxiliares estudo citológico) será enviado para o Centro de Biologie et de Patologia Est -. Hospices Civils de Lyon
Todos os pacientes serão submetidos a uma gastrectomia D1-D2, realizada de acordo com as directrizes japoneses e as recomendações europeias para a preservação de baço e pâncreas [42]: linfadenectomia consistirá de remoção de grupos nodais 2 a 9, tal como especificado pelos JGCRS; grupo 1 será adicionado quando gastrectomia total é realizada e grupo 12 em cânceres distais. Ex vivo
separação de grupos de linfonodos em recipientes individuais antes da peça cirúrgica é submetido para o patologista é recomendado. No final do procedimento de lavagem peritonial a gastrectomia irá ser repetido com o mesmo procedimento.
Sequência da randomização, os doentes tratados no braço experimental receber 5-FU por via intravenosa de 400 mg /m 2 + levofolinato de cálcio 10 mg /m 2) como indução quimioterapia sistêmica para HIPEC 15 min antes HIPEC começou. No final do procedimento, as pacientes no braço experimental vai sofrer HIPEC.
Técnicas HIPEC
O HIPEC pode ser realizada pela técnica abdômen aberto ou fechado. Com a técnica de abdómen aberto, após a ressecção D2 é completa, o cateter de entrada está posicionada no leito ressecção gástrica. Drenos são colocados através de facadas separadas nos flancos abdominais e posicionado entre o fígado e inferior da cúpula diafragmática direita atrás do baço e na pelve. Número de drenos utilizados é deixado ao critério do cirurgião e de acordo com as especificações do circuito HIPEC usado. Uma das duas sondas de temperatura vai ser fixada perto da ponta do cateter de entrada e o outro na pélvis. Usando uma corrida de sutura de monofilamento, as bordas da pele são presos ao afastador auto retenção Thompson, e uma bainha de plástico é incorporada nestes suturas para criar um espaço aberto por baixo. Uma fenda na tampa plástica é feita para permitir o acesso do cirurgião de mão de abdome e pelve. Durante a perfusão todas as estruturas anatómicas no interior da cavidade abdominal, são uniformemente expostos ao calor e à quimioterapia. Uma bomba de roletes força a solução de quimioterapia (oxaliplatina 250 mg /m 2 com 2 litros de G5% /m 2) no abdómen através do cateter entrada e puxa-o para fora através dos esgotos. Um permutador de calor mantém o líquido intraperitoneal a 42 ° -43 ° C. Após a perfusão intra-operatória é completa (30 minutos), o abdome é fechado e os esgotos são deixados no local no pós-operatório até a alta da cavidade peritoneal subsídios. Com a técnica abdómen fechado, a cirurgia é completada com a anastomose e posicionamento drenos como na técnica aberta, a parede abdominal suturada. agitação manual externo do abdómen será efectuada para optimização da distribuição quimioterapia. As anastomoses será construído antes ou após a administração HIPEC.
Acompanhamento
Após HIPEC, os pacientes permanecem na Unidade de Tratamento Intensivo enquanto for necessário (será permaneceu a critério da equipe perioperatória, dependendo do paciente necessidades e evolução clínica pós-operatória). Eles serão avaliados com exame clínico diário. Cada dia durante a primeira semana e a cada terceiro dia depois disso, exames laboratoriais serão realizados a fim de avaliar a função hematológica, renal e hepática. toxicidade loco-regional e toxicidade sistémica serão avaliados de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTC-AE V4.0) do Instituto Nacional do Câncer.
Uma vez que um pós-operatório imediato seguimento de quatro semanas após a gastrectomia, as visitas de acompanhamento -up são baseados na data da cirurgia a cada 3 meses para os primeiros 2 anos seguintes procedimento cirúrgico e duas vezes por ano para os últimos 3 anos. Para todos os pacientes acompanhamento clínico com todos os eventos e os endpoints serão coletados e analisados ​​durante 5 anos a partir de sua inclusão (exceto para pacientes morreram, perda de follow-up ou expressa sua recusa).
Critérios para a interrupção prematura do paciente de participação no estudo
os pacientes podem ser retirados do estudo nas seguintes circunstâncias: morte, progressão da doença, o início do tratamento alternativo anti-neoplásica, toxicidade, doença intercorrente, incumprimento (incluindo perda de paciente para acompanhamento), a retirada voluntária , a incapacidade de cumprir os critérios de elegibilidade.
encerramento prematuro do estudo
estudar a participação de sites individuais ou todo o estudo pode ser encerrado prematuramente, se, na opinião do promotor, não há motivo razoável suficiente. Qualquer investigador que quer interromper seu /sua participação com o estudo deve informar imediatamente o patrocinador por escrito dessa decisão. . Notificação por escrito documentando o motivo da rescisão estudo será fornecido ao investigador pela parte que encerra
Exemplos de circunstâncias que podem justificar rescisão incluem: incapacidade de introduzir os pacientes a uma taxa aceitável, a aderência insuficiente para os requisitos do protocolo, insuficiente completo e /ou dados avaliáveis, a frequência e /ou a gravidade da toxicidade inesperada, toxicidade inaceitável. Cada evento fatal que ocorre dentro dos 60 dias após a será imediatamente comunicada ao promotor e aos Dados e Segurança Acompanhamento Board (DSMB) membros. O DSMB será fornecido com a descrição dos eventos fatais, para determinar se a morte tem de ser considerada como um tóxico
As regras de interrupção estatísticos são os seguintes:. Para cada evento fatal tóxico no braço QIPHTO, uma análise comparativa o número total de pacientes incluídos para o número de pacientes que satisfaçam os critérios de eventos fatais tóxicos máximas serão realizadas para determinar se o estudo deve ser interrompido. Esta análise será realizada com o método sequencial Kramar [43], tal como implementado no pacote R-[44]. Esta análise será realizada utilizando os seguintes parâmetros: a percentagem máxima aceitável de mortes tóxicas é fixada em 10% [a alfa global a 10%, e gama a 4 (isto é, elevado nível alfa no início do ensaio)], considerando que o primeiro evento fatal tóxico não serão tidos em conta.
cálculo do tamanho da amostra e considerações estatísticas
Este estudo foi concebido como um randomizado de fase III, a fim de comparar a sobrevivência em 5 anos em pacientes com carcinoma gástrico avançado randomizados para administração de quimioterapia intraperitoneal hipertérmica versus aquela de pacientes escolhidos aleatoriamente para controlar braço
as hipóteses são as seguintes:. 5 anos de sobrevivência global no grupo de cerca de 30% de controlo [9, 10]; 5 anos de sobrevivência global no grupo de cerca de 45% de intervenção (isto é, um HR de 0,67) [45]; um máximo tempo de seguimento de 5 anos; um alfa de 5%, frente e verso. Com esta hipótese e ter um poder de 80%, um total de 306 pacientes terão de ser ao acaso. Uma vez que 5% dos pacientes são esperados para excluído durante a cirurgia (carcinomatose peritoneal), um total de 322 pacientes serão incluídos.
A análise de eficácia serão realizadas sobre a população com intenção de tratar, definida como todos os pacientes incluídos. Uma segunda análise serão realizadas sobre a população "tratada", determinada de acordo com o tratamento realmente administrada (por análise de protocolo
). A sobrevida global será medido a partir da data da cirurgia até a data da morte, independentemente da causa, ou para o final do follow-up (5 anos). O método de Kaplan-Meier vai ser utilizado para estimar as curvas de sobrevivência. A sobrevivência média serão também dadas e as diferenças entre os dois grupos avaliada utilizando um teste de logrank. Esta análise irá então ser confirmada utilizando uma análise de regressão de Cox, tendo em conta o efeito centro (fragilidade modelo de Cox). As condições para a utilização da análise de regressão Cox serão verificados.
Uma análise intermédia de toxicidade serão realizados pelo menos a cada seis meses ou a cada 50 pacientes randomizados desde o início do recrutamento dos pacientes. serão descritos o número de SAEs e AEs de grave (grau III-IV) com a sua prestação de contas.
estudo Auxiliar
Um estudo paralelo citológico será realizada. O objetivo deste estudo exploratório é comparar a incidência de pré-citologia peritoneal positivo e pós-gastrectomia nos dois braços do estudo (Am A e Braço B), e para avaliar o seu impacto na sobrevida em 5 anos. Um procedimento padronizado para peroperatório amostragem citológica peritoneal foi previamente aprovado sob uma grande, francês, multi-centro estudo prospectivo (EVOCAPE 2, PHRC 2001 Funding) e será seguido para a amostragem pré e pós-gastrectomia [46]. As amostras serão separadas em 2 alíquotas. Após sedimentação durante a noite à temperatura ambiente, o material vai ser centrifugado a 1500 rpm durante 5-10 minutos. O pellet celular será aspirado, manchada no Superfrost PLUS lâmina de vidro e desidratado (2 slides) ou fixo com metanol (um adicional). Esfregaços serão corados com MGG em um Hematek 2000 (Bayer ©) autômato, e com Papanicolaou. Para cada caso, o agregado de células remanescente será submetido à técnica de bloqueio de célula (Shandon Cytoblock Kit®) para Hematoxilina e controle eosina e imuno-histoquímica. A imuno-histoquímica realizada em blocos de células através de, pelo menos, o CEA (policlonal e monoclonal) e citoqueratina 20, a citocina do tipo alta mobilidade grupo da caixa 1 (HMGB1) [47] será também considerada. As amostras positivas será definida pela presença de aglomerados tridimensionais, quer de células malignas, ou pela presença de células malignas isoladas inequívocos. A presença de atipias celulares e nucleares (bolas celulares não mesoteliais na origem, células epiteliais com aumento da relação N /C, núcleos aumentados, as fronteiras nucleares irregulares, e nucléolos proeminentes) será considerado necessário para o diagnóstico morfológico positivo, conforme relatado anteriormente [46 ]. Além disso, casos com CEA e /ou células epiteliais CK20-reactivo será considerada positiva, qualquer que seja o seu aspecto morfológico. As amostras negativas será definida pela ausência de células malignas após coloração convencional e imuno-histoquímica (não CEA e /ou imunorreactividade CK20). amostras peritoneais tomadas antes e depois da cirurgia será corrigido com 1/3 Carbowax (20% de polietileno-glicol 1500 em 50% de etanol) e enviado tão rapidamente quanto possível para o laboratório em frascos de 100 a 500 ml, de acordo com a quantidade de fluido. As células serão permitidos para sedimentar durante a noite à temperatura ambiente. A parte inferior do fluido irá então ser aspirado e tratadas como anteriormente descrito (ver o laboratório. Técnica) para manchas, blocos de células e imuno-histoquímica.
O número de exames citológicos positivos pré- e pós-gastrectomia será calculada. A percentagem de citologias pré e pós-gastrectomia positivos serão comparadas pelo teste de McNemar. Um modelo de regressão de Cox serão utilizadas para avaliar o impacto da citologia peritoneal sobre a sobrevivência em 5 anos. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

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