GASTRICHIP: D2 resectie en hypertherme intraperitoneale chemotherapie bij lokaal gevorderde maagcarcinoom: een gerandomiseerde en multicenter fase III studie

GASTRICHIP: D2 resectie en hypertherme intraperitoneale chemotherapie bij lokaal gevorderde maagcarcinoom: een gerandomiseerde en multicenter fase III studie
Abstracte achtergrond
In Europa blijft maagkanker gediagnosticeerd in vergevorderd stadium (serosal en /of betrokkenheid van de lymfeklieren ). Ondanks curatieve beheer combineren peri-operatieve systemische chemotherapie en gastrectomie met D1-D2 lymfklierdissectie, 5-jaarsoverleving van T3 en /of N + patiënten blijven onder de 30%. Meer dan 50% van recidieven peritoneale en /of locoregionale. Het gebruik van adjuvante hypertherme intraperitoneale chemotherapie die vrij zijn van kankercellen die in de buikholte tijdens de gastrectomy kan worden vrijgegeven en voorkomt peritoneale carcinomatosa recidieven elimineert, werd uitgebreid geëvalueerd door een aantal gerandomiseerde studies uitgevoerd in Azië. Twee meta-analyse meldde dat adjuvante hypertherme intraperitoneale chemotherapie aanzienlijk vermindert de peritoneale recidieven en aanzienlijk verbetert de algehele overleving. Zoals het eerder was gedaan voor de evaluatie van de uitbreiding van de lymfklierdissectie, lijkt het erg belangrijk om te valideren op Europese of blanke patiënten de resultaten die zijn waargenomen in studies uitgevoerd in Azië.
Methoden /design
GASTRICHIP is een prospectieve, open gerandomiseerde multicenter fase III klinische studie met twee armen die is gericht op de effecten van hypertherme intraperitoneale chemotherapie met oxaliplatin patiënten met maagkanker waarbij serosa en /of lymfeklieren en /of positieve cytologie peritoneaal wassen, behandeld met perioperatieve evalueren systemische chemotherapie en D1-D2 curatieve gastrectomie. Peroperatief, aan het einde van de curatieve chirurgie, patiënten zullen worden gerandomiseerd na preoperatief schriftelijke toestemming is gegeven voor deelname. Primaire eindpunt zal de totale overleving van de datum van de operatie om de datum van overlijden of tot het einde van de follow-up (5 jaar) zijn. Secundaire eindpunt zal 3- en 5-jaars ziektevrije overleving, plaats van herhaling, morbiditeit, en de kwaliteit van het leven. Een bijkomende studie zal de incidentie van positieve peritoneale cytologie pre- en post-gastrectomy vergelijken in twee armen van de studie, en de impact ervan op de overleving van 5 jaar te evalueren. 2012-005748-12, ClinicalTrials.gov identifier::. NCT01882933
Sleutelwoorden
Maagdarmkanker Hypertherme intraperitoneale chemotherapie Oxaliplatine het aantal patiënten worden gerandomiseerd werd berekend op 306.
Trial registratie &Eudractnummer zijn peritoneale carcinomatosa Achtergrond
Maag is de vierde meest voorkomende digestieve kanker [1], de tweede belangrijkste doodsoorzaak door kanker in de wereld [2], en de vijfde meest voorkomende vorm van kanker in Europa [3].
Surgery
Chirurgie blijft de curatieve behandeling van de keuze voor maagkanker. Het bestaat uit een radicale subtotaal of totale gastrectomie met D1 en D2 lymfklierdissectie. Een logisch en redelijk alternatief (expert consensus) is daarom D1 dissectie geassocieerd met uitloper dissectie (leverslagader, links maag slagader en proximale milt slagader) uit te voeren. Deze uitbreiding overeen D2 dissectie van antrale kanker. Wanneer dit type dissectie zonder splenectomie of pancreactectomy uit voor een vorm van kanker van het lichaam of het bovenste derde van de maag wordt uitgevoerd is het vaak genoemd D1.5 dissectie. Uitbreiding van de lymfeklierdissectie blijft controversieel. Twee gerandomiseerde studies en meta-analyse toonden geen voordeel van D2 dissectie, hoewel een opmerkelijk voordeel in een subgroep van patiënten met lymfekliermetastasen [4-6] waargenomen. Recenter twee goed ontworpen, eenarmige studies [7, 8] toonde dat een gewijzigde vorm van D2 dissectie of D1.5 dissectie zonder splenectomie of pancreatectomy (welke postoperatieve morbiditeit en mortaliteit verhoogt) heeft betere resultaten in termen van overleving dan D1 dissectie, met een aanvaardbaar niveau van morbiditeit en mortaliteit.
Neoadjuvante, adjuvant en peri-operatieve behandelingen
Systemische peri-operatieve chemotherapie wordt aanbevolen voor de curatieve behandeling van maagkanker in Europa sinds de publicatie van de MAGIC [9] en Fédération Française des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) - Fédération Française de Chirurgie Digestive (FFCD) [10] onderzoeken. Deze studies omvatten 503 en 224 patiënten respectievelijk optreden van een adenocarcinoom of adenocarcinoom van de cardia chirurgisch behandeld geassocieerd of niet met twee of drie preoperatieve en drie postoperatieve cycli van systemische chemotherapie (ECF of 5-fluorouracil (5-FU ) cisplatine). De 5-jaars overleving was 36% en 38% in de experimentele arm, in vergelijking met 23% en 24% in de controle-arm (chirurgie alleen). De postoperatieve chemotherapie was niet altijd haalbaar: slechts 40% van de patiënten volgden de postoperatieve behandeling regime in de MAGIC trial and 50% in de FNCLCC-FFCD proef
adjuvante chemo-radiotherapie bleek effectief te zijn in een fase III studie van. MacDonald et al. [11] Dit getest chemotherapie (Fufa: 5-FU /folinezuur) voorafgaand aan en na chemo-radiotherapie (Fufa + 45 Gy) en blijk gegeven van haar effectiviteit in termen van mediane overleving (36 versus
27 maanden). Tweederde van de patiënten waren omvatten stadia T3 of T4 en 85% had knobbelpositief. De voornaamste kritiek van dit onderzoek is dat in 54% van de gevallen lymfklierdissectie was D0. Voor veel experts, dit beperkt ook de toepasbaarheid van adjuvante chemo-radiotherapie na resectie. Dit chemo-radiotherapie kan worden beschouwd als een alternatief voor bepaalde patiënten in goede algemene gezondheid en voeding met lymfeklier invasie hebben ondergaan adequate klierdissectie. Een retrospectieve studie suggereerde dat het vervangen van Fufa met vereenvoudigde LV5FU2 (Leucovorin /5-FU) verlaagt de toxiciteit [12]. Een ander niet-gerandomiseerde vergelijkende studie onderzocht postoperatieve chemo-radiotherapie voor patiënten D2 dissectie van meer dan 85% hebben ondergaan, en rapporteerde een voordeel van deze adjuvante behandeling voor de fasen IIIA, IIIB en IV [13].
Een recente meta-analyse van 17 gerandomiseerde studies met inbegrip van een totaal van 3838 patiënten meldden een voordeel in termen van algehele overleving van het gebruik van systemische postoperatieve chemo 5-FU vs
chirurgie alleen [HR 0,83 (95% CI 0,74-0,94)] [14].
peritoneale herhaling
Maagkanker heeft het hoogste percentage van peritoneale herhaling van alle digestieve kankers. Na curatieve chirurgie, de belangrijkste oorzaak van falen van de behandeling is peritoneale herhaling die volgens de literatuur optreedt in 40-60% van de gevallen, ondanks uitgebreide operatie waaronder D2 lymfklierdissectie [15, 16].
Verschillende factoren gunstig peritoneale herhaling zijn geïdentificeerd: invasie van de serosa (T3, T4 tumoren) [17, 18], detectie van vrije kankercellen in de peritoneale wasvloeistof [19, 20], invasie van de lymfeklieren [21], en zegelring cellen adenocarcinoom [22].
Reden voor hyperthermische intraperitoneale chemotherapie (HIPEC)
Het percentage mislukkingen voor curatieve chirurgische behandeling voor patiënten met maagkanker is voornamelijk te wijten aan peritoneale herhaling. Het lijkt daarom passend om preventieve behandeling om het risico van peritoneale recidief bij at-risk patiënten verminderen en daardoor vermindering van het percentage mislukkingen te bieden. De HIPEC techniek wordt steeds vaker toegepast in de curatieve behandeling van primaire en spijsvertering peritoneale carcinomatosis, samen met cytoreductieve chirurgie [23-25]. Het wordt aanbevolen voor de behandeling van pseudomyxoma peritonei en peritoneale mesothelioom [25, 26] en wordt momenteel beoordeeld in Frankrijk voor gebruik in de curatieve en preventieve behandeling van colorectale en eierstokkanker carcinomatosa in meerdere fase III studies gefinancierd door de Franse klinische onderzoeksprojecten financieringsprogramma (PHRC): PRODIGE 7 /ACCORD 15/0608 (ClinicalTrials.gov nummer NCT00769405, ProphyloCHIP (ClinicalTrials.gov nummer:. NCT01226394), CHIPOR (ClinicalTrials.gov nummer NCT01376752)
intraperitoneale chemotherapie heeft het voordeel van de invoering van de intraperitoneale tumor weefsel (dat aan het begin van de groei klein of niet-gevasculariseerd) en vrije kankercellen in direct contact met hoge concentraties cytotoxische agentia, beperkt de systemische concentraties en waardoor het risico van toxiciteit. het cytotoxische effect van verwarmen tot 42,5 ° C heeft in vitro aangetoond
[27] en is ook aangetoond dat de hyperthermie verhoogt de effectiviteit van bepaalde moleculen (mitomycine C, cisplatine, oxaliplatine), hetzij door hun cytotoxiciteit, of door hun penetratie in het tumorweefsel [ ,,,0],28, 29].
Resultaten voor HIPEC gebruikt als een curatieve en preventieve behandeling van maagkanker
voor maag carcinomatosa, de vereniging van volledige cytoreductieve chirurgie (CCS) en HIPEC is de enige therapeutische strategie voor de lange termijn te overleven te bereiken . Een retrospectieve studie van 159 patiënten met maag- carcinomatosa behandeld met CCS en HIPEC, meldde een 5-jaarsoverleving van 23%. Deze verlengde overleving werd verkregen met streng geselecteerde patiënten met lokale, resectable carcinomatosa [30]. Een recente gerandomiseerde fase III studie toonde het voordeel van de HIPEC (cisplatine en mitomycine C) in verband met CCS. Mediane overleving was 11 maanden in de CCS + HIPEC-groep vergeleken met 6,5 maanden in de groep die CCS alleen (p = 0,046) [31]. Het voordeel van HIPEC was groter bij patiënten met synchrone carcinomatosa.
Verscheidene Aziatische auteurs een potentiële voordeel van het gebruik van intraperitoneale chemotherapie met of zonder hyperthermie, als aanvulling op de curatieve chirurgie, bij het ontbreken van carcinomatosa [32-34] hebben gemeld.
Fujimoto et al. [35] aangeworven 141 patiënten en toonde aan dat HIPEC significant de incidentie van peritoneale recidief (p < 0,001), en verhoogde de overleving (p = 0,03) zonder postoperatieve bijwerkingen. Yonemura et al. [36] gerandomiseerde 139 patiënten in de 3 wapens: chirurgie alleen, chirurgie met HIPEC en intraperitoneale chemotherapie zonder hyperthermie. De 5-jaars overleving was 61% in de HIPEC groep tegenover 43% en 42% in de andere twee groepen. In 2001 Bae Kim en [37] publiceerden een gecontroleerde studie met 103 patiënten met maagcarcinoom invasie van de serosa, die chirurgische resectie alleen of in combinatie met HIPEC ondergingen. De 5-jaars overleving was significant hoger in de experimentele groep als stadium IV patiënten werden uitgesloten (p = 0,0379). De meest voorkomende vormen van herhaling waren locoregionale in de HIPEC-groep en peritoneale in de controlegroep. Yan et al. [38] publiceerde een meta-analyse die eveneens aangetoond dat het gebruik HIPEC als adjuvante behandeling aanzienlijk verbeterd overleving van patiënten met maagkanker (HR = 0,60; CI95% = 0,43-0,83; p = 0,002). Deze meta-analyse suggereerde dat intraperitoneale chemotherapie intra geleverd met hyperthermie een betere aanpak dan de vertraagde regime. Recenter een meta-analyse toonde ook het potentieel voordeel van HIPEC bij patiënten met gevorderde maagkanker in een adjuvante setting [39]. Het voordeel van HIPEC als adjuvante behandeling van gevorderde maagkanker is gerapporteerd in verscheidene gerandomiseerde studies en meta-analyse [38]. Maar deze studies opgenomen patiënten, die bijna uitsluitend van Aziatische afkomst waren. Het is formeel aangetoond dat Aziatische en Kaukasische maagkanker verschillen in termen van epidemiologie, diagnose, behandeling en prognose. Op het gebied van lymfklierdissectie bijvoorbeeld, hebben verschillende gerandomiseerde studies in Azië en Japan D2 dissectie gevalideerd. In Europa werden twee gerandomiseerde studies uitgevoerd in het voordeel van D2 dissectie te beoordelen en de conclusies van deze studies verschillen van de Aziatische studies [8, 40].
Gezien het feit dat curatieve behandeling falen in de westerse landen is vooral te wijten aan peritoneale herhaling en dat een meta-analyse bestaat bijna volledig uit Aziatische studies blijkt het voordeel van HIPEC als adjuvante behandeling, een Europees onderzoek op een blanke bevolking lijkt gerechtvaardigd.
methoden /design
Protocol overzicht
GASTRICHIP is een prospectieve, open, gerandomiseerde multicenter fase III klinische studie gericht op de effecten van HIPEC met oxaliplatine patiënten met maagkanker waarbij serosa en /of lymfeklieren en /of positieve cytologie peritoneaal wassen, behandeld met D1-D2 evalueren curatieve gastrectomie (Figuur 1 - Stroomschema studie). Patiënten worden willekeurig toegewezen in een 1: 1 ratio naar: Arm A: curatieve gastrectomy met D1-D2 lymfklierdissectie + HIPEC met oxaliplatin versus Arm B: curatieve gastrectomy met D1-D2 lymfklierdissectie zonder HIPEC. Figuur 1 GASTRICHIP studie stroomschema.
Maatregelen van de resultaten en evaluaties
primaire uitkomstmaat
Algehele overleving wordt gemeten vanaf de datum van de operatie om de datum van overlijden of tot het einde van de follow-up (5 jaar).
Secundaire uitkomstmaten
Effectiviteit (3-jaars en 5-jaars recidief-vrije overleving) en lokalisatie van herhaling, morbiditeit, en de kwaliteit van het leven
Main inclusie criteria
Patiënten 18 <.; leeftijd ≤ 75 jaar oud met Karnofsky index ≥ 70% met een histologisch bewezen resectable T3 en T4 adenocarcinoom waarvoor een curatieve gastrectomie wordt gepland, met invasie in de serosa en /of lymfeklieren metastase (bepaald op basis van gegevens die zijn verkregen door endoscopische echografie en borst, buik en bekken Computed Tomography (CT) scan) en /of positieve peritoneale cytologie (bemonsterd tijdens de pre-operatieve laparoscopie) en /of geperforeerd adenocarcinoom van de maag en /of Siewert III adenocarcinoom van de cardia waarvoor een gastrectomie exclusieve abdominale laparotomie is gepland [41 .]
Uitsluitingscriteria Ondernemingen De volgende criteria zullen worden uitgesloten patiënten voorafgaand kwaadaardige tumoren met waarneembare tekenen van herhaling, de maag stomp adenocarcinoom, de aanwezigheid van comorbiditeit, met name ernstige chronische ziekten of orgaanfalen, zwangerschap of borstvoeding, contra-indicatie voor een geneesmiddel vervat in de chemotherapie regime, levensbedreigende toxiciteit voor de operatie, metastasen op afstand (lever, long. eierstokken, etc.), tumor infiltratie van het hoofd of lichaam van de pancreas, patiënten die een adenocarcinoom van de cardia Siewert I of II, dat zij geen macroscopische peritoneale implantaten, patiënten met klinisch significante ascites (> 500 cc), zelfs indien cytologie is negatief voor kanker cellen, in de afwezigheid van andere niet-kwaadaardige oorzaken van ascites.
Randomization
op het moment van gastrectomie, als de patiënt op de hoogte, schriftelijk toestemming heeft verleend en voldoet aan criteria voor opname, zal hij peroperatief gerandomiseerd zijn met behulp van een interactieve webpagina reactiesysteem. Randomisatie zal worden gecompenseerd en gestratificeerd door het onderzoeken van het centrum; vanwege de invloed van het centrum in de studies die HIPEC geëvalueerd, en de aanwezigheid of afwezigheid van zegelring cellen, gebaseerd op de bevindingen van de preoperatieve biopten vanwege de recente demonstratie van de bijzondere prognose en de relatieve chemoresistance.
Behandelingen
Peri-operatieve behandeling Leer Alle gevalideerde peri-operatieve behandeling van maagkanker zullen worden toegestaan. Voor patiënten die neoadjuvant chemotherapie, zal een operatie worden gepland 2 tot 4 weken na de laatste loop van systemische chemotherapie. Ondernemingen De pre- en post-operatie chemotherapie toegediend aan een patiënt moet hetzelfde zijn behalve in geval van toxiciteit, of progressie.
Pre-therapeutisch werk-up
Patiënten die in aanmerking komen voor de studie zal worden gezien in de kliniek na de exploratieve laparoscopie de criteria inclusie en uitsluiting te controleren. De patiënt zal worden verplicht om schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan deze klinische studie voor een niet routinematige screening tests of evaluaties worden uitgevoerd geven. Patiënten die in aanmerking komen voor de studie zal worden gezien in de kliniek na de exploratieve laparoscopie de criteria inclusie en uitsluiting te controleren. De volgende evaluaties moeten worden uitgevoerd: Prestatie Status, bovenste intestinale endoscopie, endoscopische echografie, Thoraco-abdominoperineale Pelvic CT-scan, PET scan (optioneel), laboratorium examens: serum CEA, CA19.9 en CA72.4 (optioneel); hemoglobine, leukocyten, neutrofielen, bloedplaatjes, glycemie, AST, ALT, LDH, totaal bilirubine, Alkalin fosfatase, serum albumine, totaal eiwit, plasma APTT, PT en INR; creatinineklaring en serum creatinine. Staging videolaparoscopy van de buikholte en peritoneale cytologie testen worden uitgevoerd volgens dezelfde procedure als bij gastrectomie uitgevoerd. Patiënten met macroscopische peritoneale carcinomatosa niet zichtbaar tijdens de preoperatieve morfologische tentamens worden uitgesloten van de studie.
Preoperatieve work-up
Patiënten moeten opnieuw worden beoordeeld binnen 21 dagen vóór de chirurgische ingreep. De volgende evaluaties moeten worden uitgevoerd: Prestatie Status, Thoraco-abdominoperineale Pelvic CT-scan, PET scan (optioneel), laboratorium examens: serum CEA, CA19.9 en CA72.4 (optioneel); hemoglobine, leukocyten, neutrofielen, bloedplaatjes, glycemie, AST, ALT, LDH, totaal bilirubine, Alkalin fosfatase, serum albumine, totaal eiwit, plasma APTT, PT en INR; creatinineklaring en serum creatinine, kwaliteit van leven beoordeling (QLQ-C30 en QLQ-STO 22).
Patiënten met tekenen van gemetastaseerde ziekte zal worden uitgesloten van studie.
chirurgische techniek
Bij de opening van de buik , chirurgisch onderzoek worden uitgevoerd om gegevens verzameld op preoperatieve videolaparoscopy huidige operatieve bevindingen inclusief de effecten uit preoperatieve chemotherapie, namelijk de downstaging zover T parameter betreft vergelijken aanwezigheid van serosale betrokkenheid en de omvang, het ontbreken van verre . metastasen en de haalbaarheid van een D1-D2 opzet curatieve resectie
peritoneaal wassen wordt dan uitgevoerd: de buik wordt geïrrigeerd met 200 ml 0,9% NaCl-oplossing (fysiologische zoutoplossing), links in de buikholte voor 2 minuten en dan alle vloeistof zal worden opgezogen uit de vier kwadranten abdominopelvic [Links bovenste kwadrant (LUQ) - Recht bovenste kwadrant (RUQ) - links onderste kwadrant (LLQ) - kwadrant rechtsonder (RLQ)]. Alle verzamelde vloeistof zal naar de overeenkomstige lab, waar de specimens voor een regelmatige cytologisch onderzoek, mobiele blokken en immunohistochemie (bijkomende cytologisch onderzoek) gestuurd wordt naar de Centre de Biologie et de Pathologie Est worden verzonden -. Hospices Civils de Lyon
Al de patiënten zal een D1-D2 gastrectomy ondergaan, uitgevoerd volgens de Japanse richtlijnen en aan de Europese aanbevelingen voor het behoud van de milt en pancreas [42]: lymphadenectomy zal bestaan ​​uit het verwijderen van knooppunten groepen 2-9 zoals aangegeven door de JGCRS; groep 1 zal worden toegevoegd wanneer de totale gastrectomie wordt uitgevoerd en de groep 12 in distale kankers. Ex vivo
gescheiden lymfklier groepen in afzonderlijke containers voor het chirurgische monster tot de patholoog wordt ingediend aanbevolen. Aan het einde van de procedure gastrectomie de peritoneale wassen wordt herhaald met dezelfde procedure.
Na randomisatie behandelde patiënten in de experimentele Arm ontvangen intraveneuze 5-FU 400 mg /m 2 + calcium levofolinaat 10 mg /m 2), zoals systemische chemotherapie inductie voor de HIPEC 15 min voor HIPEC begonnen. Aan het einde van de procedure de patiënten in de experimentele arm zal HIPEC ondergaan.
HIPEC technieken Ondernemingen De HIPEC kan door open of gesloten buik techniek worden uitgevoerd. De open buik techniek na het D2 resectie is voltooid, de instroom katheter is gepositioneerd in de maagresectie bed. Drains geplaatst via afzonderlijke steekwonden in de buik en flanken gepositioneerd tussen de lever en onderoppervlak van rechts hemidiaphragm achter de milt en in het bekken. Aantal drains gebruikt wordt overgelaten aan het oordeel van de chirurg en volgens de specificaties van de HIPEC circuit gebruikt. Een van de twee temperatuurvoelers worden bevestigd dichtbij het uiteinde van de katheter instroom en de andere in het bekken. Monofilament met een doorlopende draad, worden de huidranden bevestigd aan de Thompson zelf vasthoudende retractor en een kunststofmantel is opgenomen in deze hechtingen om een ​​open ruimte onder te creëren. Een spleet in de plastic hoes is gemaakt aan de chirurg kant toegang tot de buik en bekken mogelijk. Gedurende de perfusie alle anatomische structuren binnen de buikholte gelijkmatig blootgesteld aan hitte en chemotherapie. Een roller pomp dwingt de oplossing chemotherapie (oxaliplatine 250 mg /m 2 met 2 liter van G5% /m 2) in de buik door de instroom katheter en trekt het via de riolering. Een warmtewisselaar houdt de intraperitoneale vloeistof bij 42 ° -43 ° C. Na de perfusie intraoperatieve voltooid (30 minuten), de buik is gesloten en de drains blijven zitten in de postoperatieve periode tot de afvoer van de peritoneale holte afneemt. Met de Closed buik techniek wordt een operatie aangevuld met anastomose en afvoeren positionering als in de Open-techniek, de buikwand gehecht. Externe handmatige schudden van de buik zal voor de optimalisatie van de distributie chemotherapie worden uitgevoerd. De anastomosen worden gebouwd voor of na HIPEC toediening.
Follow-up
Na HIPEC, patiënten op de Intensive Care Unit blijven zo lang als nodig (het zal worden bleef op het oordeel van de PO-team, afhankelijk van de patiënt behoeften en postoperatieve klinische voortgang). Zij zullen worden geëvalueerd met klinisch onderzoek dagelijks. Elke dag voor de eerste week en elke derde dag daarna zal laboratorium onderzoeken worden uitgevoerd om hematologische, nier- en leverfunctie te beoordelen. Locoregionale toxiciteit en systemische toxiciteit zal worden geëvalueerd op basis van de gemeenschappelijke terminologie Criteria voor Bijwerkingen (CTC-AE V4.0) van het National Cancer Institute.
Zodra een vroege postoperatieve follow-up vier weken na gastrectomie, de bezoeken van de follow -up zijn gebaseerd op de dag van de operatie om de 3 maanden voor de eerste 2 jaar na chirurgische procedures en tweemaal per jaar voor de afgelopen 3 jaar. Voor alle patiënten klinische follow-up met alle evenementen en eindpunten zullen worden verzameld en gedurende 5 jaar na hun opname (met uitzondering van de patiënten overleden, verloor van de follow-up of spraken hun weigering) geanalyseerd.
Criteria voor de voortijdige beëindiging van de patiënt deelname studie
Patiënten kunnen uit het onderzoek worden ingetrokken in de volgende gevallen: overlijden, progressie van de ziekte, de inleiding van alternatieve anti-neoplastische therapie, toxiciteit, bijkomende ziekten, niet-naleving (inclusief het verlies van de patiënt voor de follow-up), vrijwillige terugtrekking , niet voldoen aan de criteria voldoen.
voortijdige sluiting van de studie
deelname aan het onderzoek door de afzonderlijke sites of de volledige studie kan tussentijds worden opgezegd, indien naar het oordeel van de sponsor, is er voldoende gegronde reden. Elke onderzoeker die wil zijn /haar deelname aan de studie stop te zetten onmiddellijk de sponsor schriftelijk op de hoogte van dit besluit. . Schriftelijke verklaring documenteren van de reden voor de stopzetting van het onderzoek zal de onderzoeker door de opzeggende partij worden verstrekt
Voorbeelden van omstandigheden die beëindiging kunnen rechtvaardigen zijn: gebrek aan patiënten in te voeren op een aanvaardbaar tarief, onvoldoende naleving van protocol eisen, onvoldoende volledig en /of evalueerbare data, frequentie en /of onverwachte ernst van de toxiciteit, onaanvaardbare toxiciteit. Elke fatale gebeurtenis die zich binnen de 60 dagen na de operatie zal onmiddellijk worden gemeld aan de sponsor en de Data and Safety Monitoring Board (DSMB) leden. De DSMB zal worden voorzien van de beschrijving van de fatale gebeurtenissen te bepalen of de dood moet worden beschouwd als een giftige Ondernemingen De statistische stopregels zijn de volgende:. Per vergiftige onherstelbare in de HIPEC arm, een analyse waarbij het totale aantal patiënten opgenomen om het aantal patiënten voldoet maximale toxische onherstelbare criteria worden uitgevoerd om te bepalen of de studie moet worden gestopt. Deze analyse zal worden gerealiseerd met de Kramar sequentiële methode [43], zoals geïmplementeerd in de R-pakket [44]. Deze analyse wordt uitgevoerd met de volgende parameters: de maximale aanvaardbare percentage toxische dood wordt vastgesteld op 10% [wereldwijd alfa bij 10%, en gamma 4 (dwz hoog alfaniveau aan het begin van het proces)], gezien dat de eerste giftige dodelijke geval niet in aanmerking worden genomen.
Sample size berekening en statistische overwegingen Inloggen Deze studie is bedoeld als een gerandomiseerde fase III met het oog op de 5-jaars totale overleving vergelijken bij patiënten met gevorderde maagkanker gerandomiseerd hypertherme intraperitoneale toediening van chemotherapie versus die van patiënten gerandomiseerd controle-arm Ondernemingen de hypothesen zijn de volgende:. 5-jaars overleving in de controlegroep van ongeveer 30% [9, 10]; 5-jaars totale overleving in de interventiegroep van ongeveer 45% (dat wil zeggen een HR van 0,67) [45]; een maximale follow-up periode van 5 jaar; een alpha van 5%, met twee kanten. Met deze hypothese en een vermogen 80% hebben, worden in totaal 306 patiënten worden gerandomiseerd. Sinds 5% van de patiënten te sluiten tijdens de operatie (peritoneale metastasen) worden verwacht, zal een totaal van 322 patiënten worden opgenomen. Ondernemingen De effectiviteit analyse zal worden uitgevoerd op de intention-to-treat populatie worden uitgevoerd, gedefinieerd als alle patiënten opgenomen. Een tweede analyse zal worden uitgevoerd op de "behandeld" bevolking, bepaald op basis van de werkelijk toegediende (per protocol
analyse) behandeling. Algehele overleving wordt gemeten vanaf het tijdstip van de operatie tot het overlijden, ongeacht de oorzaak of het einde van de follow-up (5 jaar). De Kaplan-Meier-methode wordt gebruikt om de overlevingscurven schatten. Mediane overleving krijgt ook en verschillen tussen de twee groepen bepaald met een logrank proef. Deze analyse zal dan worden bevestigd met behulp van een Cox regressie-analyse, rekening houdend met het centrum effect (frailty Cox model). De voorwaarden voor het gebruik van de Cox regressie-analyse worden gecontroleerd.
Een tussentijdse analyse van de toxiciteit zal worden gerealiseerd ten minste elke zes maanden of om de 50 gerandomiseerde patiënten vanaf het begin van de rekrutering van patiënten. Het aantal ernstige bijwerkingen en bijwerkingen van ernstige (graad III-IV) met hun verantwoording zal worden beschreven.
Bijkomende studie
Een cytologisch bijkomende studie zal worden uitgevoerd. Het doel van deze verkennende studie is om de incidentie van positieve peritoneale cytologie pre- en post-gastrectomy te vergelijken in de twee armen van de studie (Am A en Arm B), en de impact ervan op de overleving van 5 jaar te evalueren. Een gestandaardiseerde procedure voor het peroperatieve peritoneale cytologisch steekproef werd eerder goedgekeurd onder een grote, Franse, multi-center prospectief onderzoek (EVOCAPE 2, PHRC 2001 Funding) en zal worden gevolgd voor de pre- en post-gastrectomy sampling [46]. Monsters worden gescheiden in 2 porties. Na bezinking gedurende de nacht bij kamertemperatuur wordt het materiaal gecentrifugeerd bij 1500 tpm gedurende 5-10 minuten. De cel pellet wordt opgezogen, gesmeerd op Superfrost PLUS glasplaatje en dessicated (2 dia's) of met methanol (een extra) vast. Uitstrijkjes wordt gekleurd met MGG in een Hematek 2000 (Bayer ©) automaat, en met Papanicolaou. Voor alle gevallen wordt de resterende celpellet het cellenblok techniek (Shandon Cytoblock Kit®) voor hematoxyline en eosine controle en immunohistochemie worden ingediend. Immunohistochemie uitgevoerd op cellenblokken gebruikmaking van ten minste CEA (monoklonaal en polyklonaal) en cytokeratine 20, de cytokine-achtige High Mobility Group Box 1 (HMGB1) [47] wordt ook overwogen. Positieve monsters zullen worden door de aanwezigheid van één driedimensionale clusters van kwaadaardige cellen, of door de aanwezigheid van geïsoleerde ondubbelzinnige kwaadaardige cellen. De aanwezigheid van cellen en nucleaire atypias (cell kogels niet mesotheelcellen oorsprong, epitheelcellen met verhoogde N /C-verhouding, vergrote kernen, onregelmatige nucleaire randen, en prominente nucleoli) worden voor de positieve morfologische diagnose beschouwd, zoals eerder beschreven [46 ]. Daarnaast gevallen CEA en /of CK20-reactieve epitheelcellen zal positief, ongeacht hun morfologische aspect worden beschouwd. Negatieve monsters worden bepaald door de afwezigheid van maligne cellen na klassieke kleurstoffen en immunohistochemie (geen CEA en /of CK20 immunoreactiviteit). Peritoneale monsters vóór en na de operatie worden gefixeerd 1/3 Carbowax (20% polyethyleenglycol 1500 in 50% ethanol) en verzonden zo snel mogelijk naar het laboratorium in 100 tot 500 ml flesjes, afhankelijk van de hoeveelheid vloeistof. De cellen worden gedurende de nacht bij kamertemperatuur bezinken. Het onderste deel van het fluïdum wordt vervolgens afgezogen en behandeld zoals eerder beschreven (zie het lab. Techniek) voor smeren, celblokken en immunohistochemie.
Het aantal voor en na gastrectomie positieve cytologies berekend. Het percentage van de pre- en post-gastrectomy positieve cytologies zullen worden vergeleken met behulp van testen McNemar's. Een Cox regressie model zal worden gebruikt om de impact van peritoneale cytologie op 5-jaars totale overleving te beoordelen. Alle auteurs gelezen en goedgekeurd het definitieve manuscript.

• Karakterisering van maag vastgesteld van CEA424 /SV40 T antigen transgene muizen met of zonder menselijke CEAtransgene adenocarcinoom cellijnen
• Lineage analyse van de vroege en gevorderde buisvormige adenocarcinoom van de maag: continu of discontinu