Expressões da COX-2 e VEGF-C em câncer gástrico: correlação com Linfangiogênese e implications

prognóstico expressões da COX-2 e VEGF-C em câncer gástrico: correlação com Linfangiogênese e prognósticos implicações da arte abstracta
Fundo
ciclooxigenase -2 (COX-2) foi recentemente considerado para promover a linf por cima de regulação de factor de crescimento endotelial vascular C (VEGF-C) no cancro da mama e do pulmão. No entanto, o impacto da COX-2 em linf de cancro gástrico permanece obscura. Este estudo tem como objetivo testar a expressão de COX-2 e VEGF-C no cancro gástrico humano, e analisar a correlação com a densidade linfática navio (LVD), características clínico-patológicas e prognóstico de sobrevivência.
Métodos
Usando imunohistoquímica, COX -2, VEGF-C e nível de LVD foram analisados ​​em 56 adenocarcinomas gástricos primários R0-ressecados, enquanto os tecidos da mucosa normais paracancerous também foram coletadas como controle de 25 pacientes simultâneos. As relações entre a COX-2 e a expressão de VEGF-C, LVD, e parâmetros clinicopatológicas foram analisados. As correlações de COX-2, VEGF-C e nível de LVD com o prognóstico do paciente também foram avaliados por testes uni e multivariada Cox regressão.

Resultados As taxas de COX-2 e VEGF-C de expressão foram 69,64% e 55,36%, respectivamente, no carcinoma gástrico. Peritumoral DBT foi significativamente mais elevada do que em ambos os tecidos normal e intratumoral (P
< 0,05). Ele foi significativamente correlacionada com metástases em linfonodos e profundidade de invasão (P
= 0,003, P
= 0,05). VEGF-C foi significativamente associada com LVD peritumoral (r
= 0,308, P
= 0,021). No entanto, a COX-2 não foi correlacionada com VEGF-C (r
= 0,110, P
= 0,419) ou LVD (r
= 0,042, P
= 0,758). A análise univariada mostrou que o tempo de sobrevivência foi prejudicada pela maior COX-2 expressão e maior LVD peritumoral. A análise multivariada mostrou que a idade, COX-2 expressão e peritumoral LVD foram fatores prognósticos independentes.
Conclusões
Apesar de COX-2 expressão foi associada com tempo de sobrevida, não se correlacionou com VEGF-C e LVD peritumoral. Os nossos dados não mostram que a sobre-expressão de COX-2 promove a linfangiogénese do tumor através de um aumento da regulação da expressão de VEGF-C no carcinoma gástrico. Idade, COX-2 e peritumoral LVD foram fatores prognósticos independentes para carcinoma gástrico humano.
Fundo
carcinoma gástrico é uma das neoplasias digestivos mais comuns no mundo, especialmente no leste e sudeste da Ásia, incluindo a China [1] . Os linfonodos regionais são o local mais comum de metástase, enquanto metástase ganglionar é um importante fator prognóstico em carcinomas gástricos. A compreensão dos mecanismos de metástases linfáticas representa um passo crucial e pode resultar em um novo alvo terapêutico no tratamento de cancro humano. Linfática metástases se acreditava anteriormente para ocorrer através de vasos linfáticos pré-existentes [2, 3]. No entanto, estudos recentes sugeriram que a linfangiogénese, a formação de novos vasos linfáticos induzida por tumores, está directamente correlacionada com a extensão de metástases nos linfonodos de tumores sólidos [4, 5]. O grau de densidade de vasos linfáticos (LVD) pode quantificar lymphangiogenesis tumor.
LVD de tecido de câncer tem sido considerada um dos fatores prognósticos para desfecho de sobrevivência em vários cancros, incluindo carcinoma gástrico [6, 7]. Vascular factor C de crescimento endotelial (VEGF-C) é o factor mais importante linfática produzido pelas células tumorais e do estroma. Verificou-se que o VEGF-C é fortemente expresso e tornou-se um importante preditor da linfangiogénese e prognóstico em numerosos tipos de cancros, incluindo o carcinoma gástrico [8-10]. VEGF-C pode promover a linfangiogénese e nó de linfa de metástases de tumores, activando o seu receptor do factor de crescimento endotelial vascular especial do receptor-3 (VEGFR-3) [11, 12].
Ciclo-oxigenase-2 (COX-2) é a tarifa- enzima limitante na síntese de prostaglandinas e tem sido relatada a ser sobre-expressos em vários cancros humanos. Durante a progressão de um cancro, a COX-2 participa em diversos processos patofisiológicos, incluindo a proliferação celular, a apoptose, a modulação do sistema imune, e a angiogénese [13-17]. O papel da COX-2 na angiogénese de tumores humanos está bem documentado e VEGF-A foi identificado como um importante gene efector a jusante da angiogénese induzida por COX-2 em cancros humanos [18, 19]. Em contraste com o efeito da COX-2 na angiogénese, os efeitos sobre a linf angiogénese e metástases linfáticas permanecem pouco compreendidos. Recentemente, alguns estudos descobriram que COX-2 expressão está altamente correlacionada com metástase ganglionar [20, 21]. Várias linhas de evidência experimental tem mostrado que a COX-2 pode estimular a VEGFR-3 para promover a linf por cima de regulação de VEGF-C em células de cancro da mama e do pulmão [22, 23].
No entanto, o papel da COX-2 em linfangiogénese de carcinoma gástrico permanece obscura. Usando imunohistoquímica, nosso estudo teve por objetivo detectar a expressão da proteína COX-2 e VEGF-C e os níveis de densidade de vasos linfáticos (LVD) no cancro gástrico humano e analisar suas correlações com características clínicas e prognóstico.
Métodos
pacientes e espécimes
Cinquenta e seis pacientes com adenocarcinoma gástrico histologicamente comprovada e que foram submetidos a gastrectomia radical no Hospital China Ocidental, Universidade de Sichuan, na China entre janeiro de 2001 e outubro de 2002, foram incluídos no presente inquérito. Nesta investigação, os tecidos da mucosa normais paracancerous de 25 pacientes foram coletadas como controle. Foram excluídos os pacientes submetidos à quimioterapia e /ou radioterapia neoadjuvante. TNM foi realizada de acordo com a Comissão Americana conjunta sobre Câncer (AJCC) classificação, e classificação histórica foi realizada de acordo com os critérios da OMS. , espécimes cirúrgicos fixados em formalina e embebidos em parafina foram preparados e recolhidos para coloração imuno-histoquímica.
coloração imuno-histoquímica
espécimes foram imunocoradas com o protocolo de estreptavidina-biotina padrão marcado. Resumidamente, após desparafinização e recuperação de antigénios, secções de tecido de 4 ^ m foram incubadas com anticorpos de COX-2 (de coelho monoclonal anti-humanos, de 1: 100, Goldenbridge Biotecnologia Co, Ltd, Pequim, China) anticorpos e VEGF-C (coelho anti policlonal -humana, 1: 100, Goldenbridge Biotecnologia Co., Ltd.) a 37 ° C durante 1 hora e depois a 4 ° C durante a noite. As secções foram então incubadas com imunoglobulina de cabra biotinilada anti-G de coelho (1: 200, Zymed Laboratories Inc., EUA) e subsequentemente incubadas com estreptavidina marcada de rábano (1: 200, Zymed Laboratories Inc.). 3,3'-diaminobenzidina foi utilizada como um cromogénio e hematoxilina como contrastante. Para a coloração dos vasos linfáticos, um anticorpo policlonal de coelho anti D2-40-humano (policlonal de coelho, Dako Denmark A /S Co., Dinamarca) foi usado. O procedimento para a coloração imuno-histoquímica de D2-40 é semelhante à da coloração da COX-2 a uma diluição de 1:. 100
Avaliação da coloração imuno-histoquímica
A pontuação imuno-histoquímica (IHS) com base na pontuação foi imunorreactivo alemão usado para a COX-2 e imuno-histoquímica de VEGF-C [24]. O IHS é calculada através da combinação da pontuação quantidade (percentagem de células coradas positivas) com a pontuação da intensidade da coloração. A pontuação quantidade varia de 0 a 4, ou seja, 0, não imunocoloração; 1, 1-10% das células são coradas; 2, 11-50% são positivos; 3, 51-80% são positivos; e 4, ≥81% das células são positivas. A intensidade da coloração foi marcado como: 0 (negativa), 1 (fraca), 2 (moderado) e 3 (forte). Os dados brutos foram convertidos em IHS multiplicando a pontuação quantidade (0-4) pelo escore de intensidade de coloração (0-3). Teoricamente, os resultados podem variar de 0 a 12. Um IHS de 12/09 foi considerado um forte imunorreactividade; 5-8, moderada; 1-4, fraco; e 0, negativa. Na análise estatística, COX-2 e VEGF-C pontuações foram colocados em um grupo de alto expressão (imuno forte e moderada) e um grupo de expressão baixa (fraca e negativa imuno). Imunorreatividade foi marcado por dois pesquisadores independentes.
LVD foi detectado por imunocoloração para D2-40, de acordo com os critérios de Masakau et al.
[25]. Em primeiro lugar, foram identificadas áreas com vasos altamente D2-40-positivas (hot spots) em peritumoral, intratumoral e tecido normal, digitalizando as seções em baixa ampliação (× 100); em seguida, o número de vasos positivos D2-40 foi contado em cinco campos de grande aumento (400 ×) para cada caso. O valor médio para os cinco campos foi calculada como a DBT para cada tumor. Para avaliar o impacto do LVD no prognóstico, dividimos os 56 casos em dois grupos de acordo com o nível LVD média.
Análise estatística
análises estatísticas foram realizadas com SPSS 11.5 (SPSS Inc, Chicago, EUA). As correlações entre a expressão da COX-2, VEGF-C, níveis de LVD e características clínico-patológicas foram calculados pelo t de Student
-teste, teste de correlação de qui-quadrado e coeficiente de correlação de Spearman, conforme apropriado. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar a sobrevivência como uma função do tempo, e as diferenças de sobrevivência foram analisados ​​com o teste de log-rank. Um teste multivariável foi realizada para determinar o factor correlacionada com o tempo de sobrevivência por análise de regressão de Cox. O nível de significância estatística foi definida como P Art < 0,05.
Resultados
As informações do paciente Tours A 56 pacientes (35 homens e 21 mulheres) tinham uma idade média de 56,2 (variação 27-74) anos. Vinte e seis dos casos apresentaram perda de peso, e 17 apresentaram anemia com hemoglobina (HGB) < 90 g /l. O exame histológico mostrou que 4 exibido adenocarcinoma bem diferenciado, 18 moderados e 34 pobres. De acordo com o sexto classificação AJCC TNM, 16 pacientes estavam em estágio I, 18 em estágio II, 19 em estágio III e 3 em estágio IV. Dos 56 pacientes, 39 (69,6%) tiveram metástase ganglionar. Até 2008, havia 32 pacientes no total que haviam morrido.
COX-2, VEGF-C e expressão D2-40 no carcinoma gástrico
expressão positiva da COX-2 proteínas e VEGF-C mostrou como um amarelo ou mancha amarela acastanhada no citoplasma das células de carcinoma (Figuras 1 e 2). As taxas de COX-2 e de expressão de VEGF-C foram 69,64% (39/56) e 55,36% (31/56), respectivamente, no carcinoma gástrico. No entanto, o tecido normal não apresentaram imunorreactividade para a COX-2 e VEGF-C. A Figura 1 coloração imuno-histoquímica da COX-2 no carcinoma gástrico: a expressão positiva da proteína COX-2 foi corado como o amarelo ou amarelo acastanhado no citoplasma das células de carcinoma (LSAB, × 400)
Figura 2 imuno-coloração de VEGF. -C no carcinoma gástrico: a expressão positivo de proteína VEGF-C foi corado como amarela ou acastanhada no citoplasma das células de carcinoma (LSAB, × 400).
imunorreactividade de proteínas D2-40 foi encontrada no citoplasma e membrana celular de células endoteliais linfáticas. A distribuição de células D2-40-positivo foi frequentemente localizadas no tecido peritumoral (hot spot) (Figura 3A). Os meios de DBT em tecido peritumoral, intratumoral e normal dos carcinomas gástricos 56 foram 9,24 ± 4,51, 2,88 ± 2,04, 2,69 ± 1,78, respectivamente. O LVD em peritumoral, intratumoral (Figura 3B) e tecido normal (Figura 3C) foi significativamente diferente por análise de variância de blocos ao acaso. Quando comparadas entre si pelo teste de diferença mínima significativa (LSD), houve uma diferença significativa entre o LVD peritumoral e tanto a DBT intratumoral e a DBT de tecido normal. Não houve diferença significativa entre a DBT intratumoral e a DBT de tecido normal. Quando o LVD peritumoral média de 9,24 foi escolhido como o ponto de corte para a discriminação dos 56 pacientes, 32 pacientes foram classificados no grupo de baixo LVD e 24 no grupo de alto LVD. Figura 3 imuno-coloração de D2-40: A imunorreactividade de proteínas D2-40 foi encontrada no citoplasma e membrana celular de células endoteliais linfáticas. A. Detecção de vasos linfáticos no tecido peritumoral do carcinoma gástrico foi destacado por imunocoloração contra D2-40 (LSAB, × 200). B. coloração imuno-histoquímica de D2-40 no tecido intratumoral de carcinoma gástrico (LSAB, × 200). C. coloração imuno-histoquímica de D2-40 o tecido normal da mucosa gástrica (LSAB, 200x).
Correlação entre a COX-2, o VEGF-C e LVD e características clinicopatológicas
A correlação da COX-2, o VEGF-C e LVD peritumoral com fatores clínico-patológicas em carcinoma gástrico é mostrada na Tabela 1. não houve correlação significativa entre a COX-2 expressão e quaisquer características clínico-patológicas, incluindo sexo, idade, metástases linfonodais, diferenciação histológica, profundidade de invasão e estágio TNM (P
> 0,05, teste do qui-quadrado). Da mesma forma, a expressão de VEGF-C não se correlacionou com quaisquer características clínico-patológicas (P Restaurant > 0,05, teste do qui-quadrado). O LVD peritumoral foi significativamente correlacionada com metástases em linfonodos e profundidade de invasão. Ele foi maior no grupo de metástase ganglionar (10,37 ± 4,61) do que no grupo sem metástase linfonodal (6,64 ± 3,01) (P = 0,003
, t
-teste) e foi maior no T3, T4 grupo (10,80 ± 5,24) do que no T1, T2 grupo (8,37 ± 3,85) (P = 0,05
, t
-teste). Nenhuma correlação significativa foi observada com o resto dos parâmetros clínico-patológicas (P Art > 0,05, t
-teste) .table 1 Correlação entre a COX-2, VEGF-C, fatores LVD e clínico-patológicas peritumoral em carcinoma gástrico
Parâmetros
N
COX-2 expressão expressão
VEGF-C
LVD


Baixa
alta
P valor
Baixa
valor alto
valor
P
Média ± SD
P
classificação histológica
Baixa
34
11
23
0,916
16
18
0,703
9,03 ± 4,37
0,721
Moderado
18
5
13
8
10
9,88 ± 5,15
Bem 4
1 | 3
1 | 3
8,14 ± 2,69
profundidade de invasão
T1 + T2
36
12
24
0,516
17
19
0,602
8,37 ± 3,85
0,052
T3 + T4
20
5
15
8
12
10,80 ± 5,24
metástases linfonodais
Sem
17
5
12
0,919
10
7
0,159
6,64 ± 3,01
0,003
Sim
39
12
27
15
24
10,37 ± 4,61
estágio TNM
I + II
34
11
23
0,686
18
16
0,12
8,40 ± 3,95
0,084
III + IV
22
6
16
7
15
10,53 ± 5,08
Correlação entre COX-2, VEGF -C e LVD
A expressão da COX-2 não foi significativamente correlacionada com a expressão VEGF-C (r
= 0,110, P Art > 0,419) e peritumoral DBT (R
= 0,042, P
> 0,05). LVD peritumoral no carcinoma gástrico positiva expressão VEGF-C foi de 10,45 ± 5,11, o que foi significativamente mais elevada do que no carcinoma de VEGF-C expressão negativa gástrica (7,73 ± 3,09, P = 0,023
). Peritumoral LVD foi significativamente associada com VEGF-C (r
= 0,308, P
= 0,021) (Tabela 2) .table 2 Correlação entre COX-2 e VEGF-C, LVD peritumoral


COX-2
peritumoral LVD
VEGF-C
Coeficiente
0,110
0,308
valor P
0,419
0,021
COX-2
Coeficiente
0,042
valor P
0,758
Survival analisa
análises prognósticos univariadas
Dentro de um período total de acompanhamento de 60 meses, 32 dos 56 casos avaliáveis ​​tinha morrido. A sobrevida global em 5 anos (OS) para todos os pacientes foi de 42,9%. A análise do impacto do estado de COX-2 é mostrada na Figura 4. Seis casos haviam morrido no grupo de COX-2 de baixa expressão eo OS 5 anos foi de 64,7%, enquanto que 26 casos tinham morrido no grupo de alta expressão de COX-2 e oS 5 anos foi de 33,3%. Pacientes com alta expressão de COX-2 tendem a ter pior prognóstico do que pacientes com baixa expressão de COX-2 (P
= 0,026, teste log-rank). O sistema operacional de pacientes com expressão baixa e alta de VEGF-C de 5 anos foi de 48% e 38,71%, respectivamente. As curvas de Kaplan-Meier de sobrevida global e estratificada por nível VEGF-C são mostrados na Figura 5. O tempo de sobrevivência de pacientes em diferentes grupos de expressões não apresentaram diferença significativa (P Art > 0,05, teste log-rank). Análise do impacto do estado LVD é mostrado na Figura 6. A 5-OS ano de pacientes com baixo e alto DBT foi de 59,4% e 20,8%, respectivamente. Pacientes com alta LVD peritumoral tendem a ter pior prognóstico do que pacientes com baixo LVD peritumoral (P
= 0,001, teste log-rank). Figura 4 Kaplan-Meier curvas de sobrevivência geral para 56 pacientes com pacientes com carcinoma gástrico com COX-2 expressão positiva teve um OS significativamente pior em comparação com aqueles com COX-2 expressão negativa.
Figura 5 Kaplan-Meier curvas de sobrevivência geral para 56 pacientes com carcinoma gástrico: pacientes com expressão de VEGF-C não teve associação com tempo de sobrevida do carcinoma gástrico.
Figura 6 Kaplan-Meier curvas de sobrevivência geral para 56 pacientes com carcinoma gástrico: pacientes com alta LVD peritumoral teve um OS significativamente pior em comparação com aqueles com baixa LVD peritumoral. A análise multivariada
e proporcional modelo de risco
Cox Na regressão de Cox para OS incluindo a idade do paciente, sexo, metástase ganglionar, diferenciação histológica, profundidade de invasão, estágio, COX-2 expressão, expressão VEGF-C, e peritumoral LVD , apenas a idade (P = 0,015
, RR = 2,891, intervalo de confiança de 95%, 1,228-6,805), COX-2 expressão (P
= 0,021, RR = 3,244, 95% de intervalo de confiança, 1,192-8,828) e LVD peritumoral (P
= 0,001, RR = 4,292, 95% de intervalo de confiança, 1,778-10,360) manteve-se como fatores prognósticos independentes.
Discussão
A ocorrência da linfangiogênese pode ser detectada usando específica navio-linfática vários marcadores. Anteriormente, a falta de marcadores moleculares linfáticos específicos para endotélio linfático foi o principal obstáculo para estudar lymphangiogenesis tumor. D2-40, um novo anticorpo monoclonal, é um marcador selectivo do endotélio linfático. É expresso especificamente em células endoteliais vasculares mas não linfáticos, em comparação com marcadores de endotélio linfático tradicionais [26-28]. Neste estudo, como mostram os resultados, D2-40 só é expressa em vasos linfáticos e é negativo em vasos sanguíneos ea distribuição de D2-40 células positivas é exclusivamente no tecido peritumoral.
No presente estudo, o LVD de tecido peritumoral foi significativamente mais elevada do que em ambos os tecidos normal e intratumoral. Peritumoral LVD é significativamente relacionado com a profundidade de invasão, metástase linfonodal e prognóstico. Pacientes com alta LVD peritumoral tendem a ter um pior prognóstico do que pacientes com baixo LVD peritumoral. O papel da intratumoral contra linfáticos peritumoral de metástase ganglionar permanece controverso. Muitos estudos descobriram um aumento LVD no tecido peritumoral e lymphangiogenesis peritumoral é significativamente correlacionada com metástases em linfonodos e prognóstico no câncer sólido humana [2, 29-33]. No entanto, a presença ou ausência de linf intratumoral e o significado funcional dos vasos linfáticos intratumorais permanecem controversos [3]. Vários estudos têm encontrado linfáticos apenas no tecido peritumoral [34, 35]. Padera et ai.
Relataram que as células tumorais não são capazes de metástases por vasos linfáticos intratumorais [2], mas outros estudos demonstraram que a presença de linf intratumoral e LVD intratumoral são correlacionados com metástases nos linfonodos e prognóstico em vários tumores [36-38].
Entre os sistemas de transdução em linfangiogénese relatados em humanos, o VEGF-C /eixo de VEGFR-3 é a principal do sistema [12, 39]. VEGF-C é vital para o processo linfática apoiada por modelos animais transgénicos e deleção do gene [40-42]. Tem sido mostrado para ser expressa altamente e tem uma influência negativa sobre o prognóstico e uma correlação positiva com o nó de linfa incluindo metástase de carcinoma gástrico [8-10, 43, 44]. No entanto, Arinaga et al., Achou que não houve correlação significativa entre o VEGF-C e metástases em linfonodos no carcinoma do pulmão de não-pequenas células [45]. Em uma análise univariada, Möbius et al.
Relataram que a expressão tumoral de VEGF-C de adenocarcinoma do esôfago não foi um fator prognóstico significativo [46]. Os nossos resultados mostraram que o tecido de carcinoma gástrico primário elevado da expressão de VEGF-C. No entanto, não houve associação significativa entre a taxa de VEGF-C e parâmetros clinicopatológicas expressão. Provavelmente, estas discrepâncias foram influenciados pela heterogeneidade intratumoral e o tamanho da população. Mas, neste estudo, não houve uma correlação positiva entre a expressão de VEGF-C e LVD peritumoral.
A sobre-expressão de COX-2 foi detectada em vários tipos de cancro humano incluindo os do cólon, pulmão, estômago, pâncreas e da mama câncer e é geralmente associada com o resultado de mau prognóstico. Cox-2 e ARNm de proteína foram encontrados primeiro a ser expresso no carcinoma gástrico humano por Ristimaki et ai.
Em 1997 [47]. Estudos anteriores mostram significado prognóstico conflitante de COX-2 em carcinoma gástrico. Johanna et al., Achou que havia uma associação significativa entre a COX-2 expressão e metástases em linfonodos e profundidade invasivo e alta COX-2 é um fator independente de prognóstico no câncer gástrico [48]. No entanto, ao contrário dos resultados acima, alguns estudos têm mostrado que não houve associação entre a COX-2 expressão e prognóstico [49]. Lim também constatou que não houve correlação entre as características clínico-patológicas de pacientes com câncer gástrico e intensidade de expressão da proteína COX-2 [50]. Em nosso estudo, encontramos também que a proteína COX-2 foi expresso em casos de carcinoma gástrico, mas não encontramos uma associação significativa entre COX-2 expressão e características clínico-patológicas. Neste estudo, a partir de análises uni e multivariada, encontramos uma associação significativa entre a COX-2 expressão e uma sobrevida reduzida de pacientes com câncer gástrico. Estas discrepâncias são provavelmente influenciados por diferenças no tamanho do estudo, métodos de detecção de COX-2, e os critérios para COX-2 sobre-expressão. Estes achados garante estudos maiores, com análise multivariada para esclarecer a associação de COX-2 com características clinicopatológicas e mau prognóstico em doentes com cancro gástrico.
Em contraste com o efeito da COX-2 na angiogese, o efeito sobre a linf angiogénese e metástases linfáticas continua a ser mal compreendida. Estudos recentes sugerem que a COX-2 pode desempenhar um papel na linf angiogénese tumoral através de um aumento da regulação da expressão de VEGF-C. VEGF-C é o factor mais importante linfática produzido pelas células tumorais e do estroma. Su et al.
[23] verificaram que as linhas celulares de adenocarcinoma de pulmão transfectadas com o gene de Cox-2 ou expostos a prostaglandina E2 causou uma elevação significativa de ARNm de VEGF-C e proteína. Os autores sugeriram que a COX-2 sobre-regulado de VEGF-C por um receptor EP1 de prostaglandina e o factor de crescimento epidérmico humano receptor Her-2 via /Neu-dependente. Além disso, a coloração imuno-histoquímica de 59 espécimes de adenocarcinoma de pulmão refletiu uma estreita associação entre COX-2 e VEGF-C. Kyzas et al.
[51] descobriram que havia uma correlação significativa entre COX-2 expressão e de expressão VEGF-C, e metástase linfonodal no câncer de cabeça e pescoço. Timoshenko et ai.
[22] verificaram que a expressão de VEGF-C e a secreção poderia ser inibida por sub-regulação da COX-2 com a COX-2 de siRNA em cancro da mama humano. Vários relatórios também revelaram que houve uma associação significativa entre a COX-2 expressão e metástases em linfonodos, e expressão da COX-2 foi correlacionada com a expressão VEGF-C no carcinoma gástrico [20, 52]. Estes resultados indicam que uma via linfática, em que a COX-2 sobre-regulado a expressão de VEGF-C, pode existir em carcinoma humano. No entanto, ao contrário dos resultados acima, alguns estudos têm mostrado que não houve associação entre a COX-2 expressão e metástases em linfonodos em muitos tipos de cancro, incluindo o carcinoma gástrico [50, 53-57]. Além disso, alguns estudos descobriram que não houve associação entre a COX-2 expressão e de expressão VEGF-C ou COX-2 e os níveis de
VEGF-C de mRNA em vários tipos de cancro [57-59]. Em nosso estudo, não encontramos correlações entre COX-2 e VEGF-C, ou COX-2 e LVD. Embora a expressão de COX-2 foi associada com tempo de sobrevida, COX-2 não foi correlacionada com VEGF-C ou LVD. Os nossos dados não mostram que a sobre-expressão de COX-2 promove a linfangiogénese do tumor através de um aumento da regulação da expressão de VEGF-C no carcinoma gástrico. Esta diferença é baseada no menor número de espécimes examinadas (principalmente n
< 100), uma selecção enviesada dos pacientes, diferentes sistemas de pontuação, ou anticorpos diferentes usados. Além disso, a maioria dos estudos foram retrospectivos.
Conclusões
A sobre-expressão de VEGF-C e de COX-2 foi encontrado nos tecidos do carcinoma gástrico. Idade, COX-2 e peritumoral LVD foram fatores prognósticos independentes para carcinoma gástrico humano. Embora a expressão de COX-2 foi associada com o tempo de sobrevivência, não se correlacionou com VEGF-C ou LVD peritumoral. Os nossos dados não mostram que a sobre-expressão de COX-2 promove a linfangiogénese do tumor através de um aumento da regulação da expressão de VEGF-C no carcinoma gástrico. Estes achados merecem mais estudos maiores para esclarecer a associação entre COX-2 e linfangiogênese no câncer gástrico.
Notas
Hong-Feng Gou, Xin-Chuan Chen contribuíram igualmente para este trabalho.
Declarações
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Os autores declaram que não têm interesses conflitantes.

• Depleção do gene OLFM4 inibe o crescimento celular e aumenta a sensibilidade ao peróxido de hidrogénio e factor de necrose tumoral-alfa induzida por apoptose em células de cancro gástrico
• Metalotioneína 2A inibe a ativação da via NF-kB e prevê resultado clínico segregados com o estádio TNM em pacientes com câncer gástrico após ressecção radical