Dysregulácia vrodených lymfoidných buniek spôsobuje progresiu rakoviny hrubého čreva a imunoterapiu

Podskupina imunitných buniek nazývaná vrodené lymfoidné bunky (ILC3s) chráni pred rakovinou hrubého čreva a konečníka, čiastočne tým, že pomáha udržiavať zdravý dialóg medzi imunitným systémom a črevnými mikróbmi, podľa novej štúdie vedenej výskumníkmi z Weill Cornell Medicine a NewYork-Presbyterian. Zistenie otvára dvere novým stratégiám na liečbu tohto typu rakoviny.

Vedci, ktorí publikovali svoje zistenia 17. augusta v Cell, ukázali, že ILC3 majú tendenciu byť drasticky znížené a funkčne zmenené u ľudí s kolorektálnym karcinómom. Ďalej, demonštrujú, že experimentálne narušenie funkcií ILC3 u myší vedie k agresívnej rakovine hrubého čreva a výrazne znižuje účinnosť rakovinovej imunoterapie.

Kolorektálny karcinóm je štvrtým najčastejším onkologickým ochorením v USA, s asi 150, 000 nových prípadov každý rok a asi 50, 000 úmrtí. Aj keď je včasná detekcia týchto rakovín alebo prekanceróznych polypov pomocou skríningových kolonoskopií veľmi účinná, Liečba pokročilých kolorektálnych nádorov zostáva hlavnou výzvou s obmedzenými terapeutickými možnosťami. Onkológovia sú obzvlášť znepokojení relatívnou odolnosťou týchto nádorov voči imunoterapii - liečbe, ktorá dobre funguje proti niektorým iným druhom rakoviny tým, že zvyšuje schopnosť imunitného systému útočiť na malígne bunky.

„Tieto zistenia naznačujú nové možnosti klinického prístupu k rakovine hrubého čreva a konečníka, a tiež pomôcť vysvetliť, prečo tento typ rakoviny často nereaguje na imunoterapie, “povedal hlavný autor Dr. Gregory Sonnenberg, docent mikrobiológie a imunológie v medicíne v oddelení gastroenterológie a hepatológie a člen Inštitútu Jill Robertsovej pre výskum zápalových chorôb čriev vo Weill Cornell Medicine.

Jedným z faktorov ovplyvňujúcich odolnosť voči imunoterapii môže byť črevný mikrobióm, populácia baktérií a iných mikrobiálnych druhov, ktoré sa nachádzajú v črevách a normálne podporujú trávenie, podporujú rôzne metabolické funkcie a hrajú úlohu pri regulácii imunitného systému. Rakovina hrubého čreva a konečníka je spojená s chronickým zápalom čriev a veľkým narušením normálneho mikrobiómu. Ďalej, Nedávne štúdie naznačujú, že mikrobiómy pacientov hrajú kľúčovú úlohu pri kontrole výsledku imunoterapie rakoviny a môžu vysvetliť, prečo rakovina niektorých pacientov spôsobuje alebo nie, dobre reagujte na liečbu.

V novej štúdii Dr. Sonnenberg a kolegovia, vrátane vedúceho autora Dr. Jeremyho Goca, výskumný pracovník v laboratóriu Dr. Sonnenberga, skúmal úlohu ILC3, ktoré sídlia v črevách a je známe, že pomáhajú sprostredkovať vzťah medzi imunitným systémom a črevnými mikróbmi.

Vrodené lymfoidné bunky skupiny 3 normálne hrajú kľúčovú úlohu v udržiavaní zdravého dialógu medzi mikrobiómom a imunitným prostredím v dolnom čreve. V úzkej spolupráci s Dr. Manishom Shahom, profesor Bartlettovej rodiny, profesor gastrointestinálnej onkológie, riaditeľ programu gastrointestinálnej onkológie v oddelení hematológie a lekárskej onkológie, a člen Cancer Center Sandry a Edwarda Meyerovcov vo Weill Cornell Medicine, výskumná skupina analyzovala kolorektálne nádory a predrakovinové polypy od ľudí a myší. Zistili, že ILC3 z rakovinotvorných tkanív boli v porovnaní so zdravými tkanivami relatívne vyčerpané a ich funkcie sa ďalej zásadne zmenili.

Toto je vzrušujúce zistenie, ktoré by mohlo mať široké dôsledky pre naše chápanie ciest, ktoré riadia patogenézu, progresia a terapeutická odozva gastrointestinálnych malignít. “

Dr. Manish Shah, spoluautor štúdie, vedúci onkologickej služby pre solídny nádor a spoluautor Centra pre pokročilú starostlivosť o trávenie v NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center

Medzi túto stratu normálnej aktivity ILC3 v čreve patrí autori ďalej pozorovali, že schopnosť ILC3 regulovať špecifickú podskupinu imunitných buniek nazývanú T bunky bola významne narušená. Toto prerušenie dialógu medzi ILC3 a T bunkami ďalej viedlo k nárastu zápalu v čreve, ktorý následne modifikuje črevný mikrobióm. Tieto zmeny črevných mikróbov naopak vyvolávajú zníženie hladín T buniek, ktoré sú dobré v boji proti nádorom.

Tieto kolektívne výsledky majú závažné dôsledky na vývoj nádorov, ukázali vedci. U myší, u ktorých sa vyvinie rakovina hrubého čreva, blokovanie signalizácie ILC3 viedlo k rastu abnormálne invazívnych a agresívnejších nádorov so zlým výsledkom. A keď boli nádory hrubého čreva implantované do myší s blokovanou signalizáciou ILC3, nádory relatívne nereagovali na protirakovinovú imunoterapiu nazývanú blokáda kontrolného bodu anti-PD-1-zatiaľ čo rovnaký druh nádoru, implantované do myší s normálnou signalizáciou ILC3, dobre reagoval na terapiu.

Nakoniec, v biopsických kolorektálnych tkanivách od pacientov so zápalovým ochorením čriev (IBD), vedci zistili abnormality súvisiace s ILC3 podobné tým u pacientov s rakovinou hrubého čreva a konečníka. Transplantácia mikróbov od pacientov s IBD do myší poskytla odolnosť voči terapii-zatiaľ čo myši transplantované mikróbmi od zdravých ľudských darcov stále dobre reagovali na blokádu kontrolného bodu anti-PD-1.

"Lepšie pochopenie prínosu mikrobiómu k rozvoju rakoviny a reakcii na liečbu by mohlo znamenať revolúciu v stratégiách manažmentu pacienta. Táto štúdia objasňuje mechanizmus rezistencie na terapiu poháňaný dysreguláciou mikrobiómu, ktorý bol doteraz nedocenený," „Povedal doktor Goc.“ Naznačuje to, napríklad, že jedného dňa by sme mohli odobrať črevnú mikrobiotu na predpovedanie progresie nádoru a reakcie na imunoterapiu - a dokonca použiť zdravú mikrobiotu na zlepšenie odozvy na liečbu. “

Vedci teraz pracujú na identifikácii druhov črevných baktérií, ktoré sú v tomto ohľade najprínosnejšie. Tento výskum je čiastočne podporený novým mechanizmom financovania od Výskumného ústavu pre výskum rakoviny, ktorý bol udelený Dr. Sonnenbergovi v roku 2019, úvodný rok programu.

• Štúdia:Menšinové skupiny v klinických štúdiách rakoviny pankreasu nápadne chýbajú
• Príjem vitamínu D je spojený s nižším rizikom vzniku kolorektálneho karcinómu u mladých ľudí