Disregulacija prirojenih limfoidnih celic spodbuja napredovanje raka debelega črevesa in odpornost na imunoterapijo

Podmnožica imunskih celic, imenovana prirojene limfoidne celice (ILC3), ščiti pred kolorektalnim rakom, deloma z ohranjanjem zdravega dialoga med imunskim sistemom in črevesnimi mikrobi, glede na novo študijo, ki so jo vodili raziskovalci iz Weill Cornell Medicine in NewYork-Presbyterian. Ugotovitev odpira vrata novim strategijam za zdravljenje te vrste raka.

Raziskovalci, ki so 17. avgusta objavili svoje ugotovitve v celici, so pokazali, da se ILC3 pri ljudeh s kolorektalnim rakom drastično zmanjšajo in funkcionalno spremenijo. Nadalje, dokazujejo, da eksperimentalno motenje funkcij ILC3 pri miših vodi do agresivnega raka debelega črevesa in močno zmanjša učinkovitost imunoterapije proti raku.

Kolorektalni rak je četrti najpogostejši rak v Združenih državah, s približno 150, 000 novih primerov letno in približno 50, 000 smrtnih žrtev. Čeprav je zgodnje odkrivanje teh vrst raka ali predrakavih polipov s presejalno kolonoskopijo zelo učinkovito, zdravljenje napredovalih kolorektalnih tumorjev ostaja velik izziv z omejenimi terapevtskimi možnostmi. Onkologi so še posebej zaskrbljeni zaradi relativne odpornosti teh tumorjev na imunoterapije - zdravljenja, ki dobro delujejo proti nekaterim drugim vrstam raka s povečanjem sposobnosti imunskega sistema za napad na maligne celice.

"Te ugotovitve kažejo na nove možnosti kliničnega pristopa k kolorektalnemu raku, in tudi razložiti, zakaj se ta vrsta raka pogosto ne odziva na imunoterapije, "je dejal višji avtor dr. Gregory Sonnenberg, izredni profesor mikrobiologije in imunologije v medicini na Oddelku za gastroenterologijo in hepatologijo ter član Inštituta Jill Roberts za raziskave vnetne črevesne bolezni pri Weill Cornell Medicine.

Eden od dejavnikov, ki vplivajo na odpornost proti imunoterapijam, je lahko črevesni mikrobiom, populacija bakterij in drugih mikrobnih vrst, ki prebivajo v črevesju in običajno pomagajo pri prebavi, podpirajo različne presnovne funkcije in igrajo vlogo pri uravnavanju imunskega sistema. Kolorektalni rak je povezan s kroničnim črevesnim vnetjem in veliko motnjo normalnega mikrobioma. Nadalje, nedavne študije kažejo, da imajo mikrobiomi bolnikov ključno vlogo pri nadzoru izida imunoterapije raka in lahko pojasnijo, zakaj pri nekaterih bolnikih raka ali pa ne, se dobro odzivajo na zdravljenje.

V novi študiji je Sonnenberg in sodelavci, vključno z vodilnim avtorjem dr. Jeremyjem Gocom, znanstveni sodelavec v laboratoriju dr. Sonnenberg, preučil vlogo ILC3, ki prebivajo v črevesju in so znani kot posredniki za odnos med imunskim sistemom in črevesnimi mikrobi.

Prirojene limfoidne celice skupine 3 imajo običajno ključno vlogo pri ohranjanju zdravega dialoga med mikrobiomom in imunskim okoljem v spodnjem črevesju. V tesnem sodelovanju z dr. Manish Shah, profesor družine Bartlett za onkologijo prebavil, direktor programa za gastrointestinalno onkologijo na oddelku za hematologijo in medicinsko onkologijo, in član Centra za raka Sandra in Edward Meyer pri Weill Cornell Medicine, raziskovalna skupina je analizirala kolorektalne tumorje in predrakave polipe pri ljudeh in miših. Ugotovili so, da so ILC3 iz rakavih tkiv v primerjavi z zdravimi tkivi relativno izčrpani in so se njihove funkcije bistveno spremenile.

To je vznemirljiva ugotovitev, ki bi lahko imela široke posledice za naše razumevanje poti, ki nadzorujejo patogenezo, napredovanje in terapevtska odzivnost gastrointestinalnih malignomov. "

Dr. Manish Shah, soavtor študije, vodja Onkološke službe za trdne tumorje in so-direktor Centra za napredno prebavno oskrbo v NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center

Med to izgubo normalne aktivnosti ILC3 v črevesju, avtorji so nadalje opazili, da je bila sposobnost ILC3, da uravnavajo specifično podskupino imunskih celic, imenovano T celice, bistveno motena. Ta motnja dialoga med celicami ILC3 in T celicami je nadalje privedla do povečanja vnetja v črevesju, ki je nato spremenilo črevesni mikrobiom. Te spremembe črevesnih mikrobov povzročijo zmanjšanje ravni T celic, ki so dobre v boju proti tumorjem.

Ti skupni rezultati imajo velike posledice za razvoj tumorja, so pokazali raziskovalci. Pri miših, pri katerih se razvije rak debelega črevesa, blokiranje signalizacije ILC3 je povzročilo rast nenormalno invazivnih in agresivnejših tumorjev s slabim izidom. In ko so bili tumorji debelega črevesa implantirani v miši z blokirano signalizacijo ILC3, tumorji se sorazmerno niso odzvali na imunoterapijo proti raku, imenovano blokada kontrolnih točk proti PD-1, medtem ko je ista vrsta tumorja, implantirano pri miših z normalno signalizacijo ILC3, se je dobro odzval na terapijo.

Končno, v biopsiranem kolorektalnem tkivu pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo (KVČB), Raziskovalci so odkrili nenormalnosti, povezane z ILC3, podobne tistim pri bolnikih z rakom debelega črevesa in danke. Presaditev mikrobov iz bolnikov s KVČB v miši je pokazala odpornost na terapijo-medtem ko so se miši, presajene z mikrobi zdravih darovalcev, še vedno dobro odzvale na blokado kontrolne točke proti PD-1.

"Boljše razumevanje prispevka mikrobioma k razvoju raka in odzivnost na zdravljenje bi lahko povzročilo revolucijo v strategijah vodenja bolnikov. Ta študija osvetljuje mehanizem odpornosti na terapijo, ki ga povzroča disregulacija mikrobioma, ki je bil doslej premalo cenjen, "Je rekel dr. Goc." To predlaga, na primer da bi nekega dne lahko vzorčili črevesno mikrobioto, da bi napovedali napredovanje tumorja in odzivnost na imunoterapijo - in celo uporabili zdravo mikrobioto za izboljšanje odzivnosti na zdravljenje. "

Raziskovalci si zdaj prizadevajo identificirati vrste črevesnih bakterij, ki so v tem pogledu najbolj koristne. To raziskavo delno podpira nov mehanizem financiranja Inštituta za raziskave raka, ki je bil leta 2019 odobren dr. Sonnenberg, prvo leto programa.

• Študija:Manjšinske skupine še vedno niso prisotne v kliničnih preskušanjih raka trebušne slinavke
• Vnos vitamina D je povezan z manjšim tveganjem za razvoj kolorektalnega raka pri mladih