Poligenska ocena tveganja lahko napoveduje tveganje za poškodbe jeter zaradi zdravil

Znanstveniki, ki so si prizadevali določiti sposobnost preživetja serij drobnih jetrnih organoidov, so odkrili preskusno metodo, ki ima lahko veliko širše posledice.

Njihova študija je bila objavljena 7. septembra, 2020, v Naravna medicina , poročila, ki opredeljujejo "oceno poligenega tveganja", ki kaže, kdaj je zdravilo, naj bo to odobreno zdravilo ali poskusno zdravilo, predstavlja tveganje za poškodbe jeter, ki jih povzročajo zdravila (DILI).

Delo je izvedel konzorcij znanstvenikov iz Cincinnati Children's, Tokijska medicinska in zobozdravstvena univerza, Takeda Pharmaceutical Co. na Japonskem, in več drugih raziskovalnih centrov na Japonskem, Evropi in ZDA. Ugotovitve naredijo velik korak k reševanju problema, ki je razvijalce zdravil že leta razočaral.

Doslej nismo imeli zanesljivega načina vnaprej določiti, ali bi zdravilo, ki običajno deluje dobro pri večini ljudi, lahko pri nekaterih povzročilo poškodbo jeter. "

Jorge Bezerra, MD, Direktor, Oddelek za gastroenterologijo, Hepatologija in prehrana na otroškem Cincinnatiju

"To je povzročilo neuspeh številnih obetavnih zdravil med kliničnimi preskušanji, v redkih primerih pa lahko povzroči tudi resne poškodbe zaradi odobrenih zdravil. Če bi lahko predvideli, kateri posamezniki bi bili najbolj ogroženi, z več zaupanja bi lahko predpisali več zdravil, "pravi Bezerra, ki ni bil vključen v študijo.

Zdaj je lahko ta zanesljiv test tik za vogalom.

"Naš genetski rezultat bo potencialno koristil ljudem neposredno kot potrošniška diagnostična aplikacija, na primer 23andMe in drugi. Ljudje bi lahko opravili genetski test in spoznali tveganje za razvoj DILI, "pravi ustrezni avtor Takanori Takebe, MD, strokovnjak za organoide pri otroku Cincinnati, ki je preučeval načine gojenja jetrnih "brstov" za obsežno uporabo v raziskavah.

Ekipa je razvila oceno tveganja s ponovno analizo na stotine genomsko povezanih študij (GWAS), ki so opredelile dolg seznam genskih variant, ki bi lahko nakazovale na verjetnost slabe reakcije jeter na različne spojine. Z združevanjem podatkov in uporabo več matematičnih tehtalnih metod, ekipa je našla formulo, ki deluje.

• Ocena tveganja traja več kot 20, 000 genskih variant.
• Ekipa je potrdila moč napovedovanja rezultatov v celični kulturi, v organoidnem tkivu in z uporabo genomskih podatkov pacienta, ki so že v spisu.
• Ocena je veljala pri testih, ki so vključevali več kot ducat zdravil:ciklosporin, bosentan, troglitazon, diklofenak, flutamid, ketokonazol, karbamazepin, amoksicilin-klavulanat, metapirilen. takrin, acetaminofen in tolkapon.
• Test deluje za različne vrste zdravil, ker se rezultat osredotoča na niz skupnih mehanizmov, ki sodelujejo pri presnovi zdravila v jetrih, vključno s potmi oksidativnega stresa v jetrnih celicah in stresom zaradi endoplazmatskega retikuluma (ER)-motnja delovanja celic, ki se pojavi, ko se beljakovine ne morejo pravilno zložiti.

Kako lahko ocena tveganja pomaga?

Za zdravnike, to bi jim omogočilo, da pred predpisovanjem zdravil izvedejo hiter genetski test za identifikacijo bolnikov z večjim tveganjem za poškodbe jeter. Rezultati bi lahko zdravnika spodbudili, da spremeni odmerek, naročite pogostejše kontrolne teste, da odkrijete zgodnje znake okvare jeter, ali popolnoma zamenjajte zdravila.

Za raziskave drog, test bi lahko pomagal izključiti ljudi z visokim tveganjem za poškodbe jeter iz kliničnega preskušanja, da bi lahko natančneje ocenili koristi zdravila.

Toksičnost jeter je v preteklih letih povzročila številne okvare zdravil. Takebe pravi, da so bili pacienti in proizvajalec zdravil razočarani, ko so leta 2014 med kliničnimi preskušanji 3. faze umaknili potencialno zdravljenje sladkorne bolezni, imenovano fasigliam. Nekateri udeleženci (po stopnji enakovredni približno 1 od 10, 000) so imele povišane ravni encimov, kar je nakazovalo na potencialno poškodbo jeter.

Čeprav se zdi, da so takšna tveganja majhna, takrat ni bilo mogoče predvideti, kateri ljudje bodo razvili DILI, zaradi česar je zdravilo nesprejemljivo nevarno. Toda nova ocena tveganja poligenskega tveganja bi omogočila proizvodnjo jetrnih organoidov, ki kažejo ključne različice tveganja, da bi ugotovili, ali je zdravilo škodljivo, preden ga ljudje sploh vzamejo.

Kaj je naslednje?

Takebe in sodelavci so leta 2017 v študiji, objavljeni leta 2016, pokazali, kako množično proizvajajo jetrne brsti Poročila o celicah . Ekipa je proces izboljšala od takrat, poročilo o uspehu v letu 2019 v Celični metabolizem pri inženirskih jetrnih organoidih, ki modelirajo bolezen.

Vendar pa za potrditev začetnih ugotovitev in razširitev presejalnega testa DILI za potencialno široko uporabo je potrebno več raziskav, ki vključujejo bolj raznoliko populacijo, Takebe pravi.

• Omejeno črevesno vnetje pri COVID-19
• Probiotiki lahko pomagajo pri obvladovanju debelosti pri mlajši populaciji