Klinisk studie av skörde lymfkörtlar med kol nanopartiklar i avancerad magsäckscancer: en prospektiv randomiserad trial

klinisk studie av skörde lymfkörtlar med kol nanopartiklar i avancerad magsäckscancer: en prospektiv randomiserad studie Bild Sammanfattning
Bakgrund
Syftet med denna studie är att utvärdera effektiviteten och säkerheten i kol nanopartiklar (CNP: er) för skörd lymfkörtlar (LNS) i fall av avancerad magsäckscancer (AGC).
metoder
patienter med tidigare obehandlat resectable AGC var berättigade till införande i den här studien. Alla patienter randomiserades till två undergrupper. I försöksgruppen var 1,0 ml CNP injiceras i subserosa i magen runt tumören före gastrektomi med D2 dissekering. Samma procedur utfördes direkt utan någon färgande material i kontrollarmen. Efter operationen fick LNS skördats, färgade LNS räknades, och diametrarna mättes av försöksledaren och patologen.
Resultat
Trettio patienter inkluderades i studien. Vi observerade inga allvarliga biverkningar relaterade till CNP injektion. Graden av färgade LNS var 46,6%. Det genomsnittliga antalet skördade LNS var större i den experimentella än i kontrollgruppen (38,33 vs 28,27, p
= 0,041). En mindre diameter LNS spelades in i den experimentella armen (3,32 vs 4,30 mm, p
= 0,023). Dessutom har vi utvecklat en modell för att förutsäga det totala antalet LNS baserade på data från CNP-färgade LNS och metastaserande LNS (MLNer).
Slutsatser
CNP är ett säkert material. Kirurger kan skörda fler LNS hos patienter med AGC. Skörden av ett ökat antal mindre diametrar av LNS kan vara fördelaktigt. Ytterligare studier är motiverat att demonstrera modellens praktiska.
Nyckelord
Carbon nanopartiklar Avancerad magsäckscancer D2 gastrektomi LN skörda Sammanfattningen av detta dokument har accepterats för posterpresentation till 2015 gastrointestinal cancer Symposium.
Bakgrund
Även om magcancer har minskat från att vara den vanligaste cancerformen i 1975 att vara den femte vanligaste tumör i 2012, är det fortfarande den tredje vanligaste orsaken till cancerdöd worldwide, vilket bidrar till 723,000 dödsfall årligen [1, 2]. Screening och bred medvetenhet om sjukdomen har förbättrat identifierings andelen tidigt skede cancer och överlägsen överlevnad. Men jämfört med vissa utvecklade länder, såsom Japan, en majoritet av patienterna diagnostiseras med avancerad magsäckscancer (AGC) i Kina, som presenterar en behandling utmaning.
Gastrectomy med D2 lymfkörtel (LN) dissektion är standardbehandling för AGC i Asien på grund av överlevnad och låg komplikationsfrekvens [3, 4]. En liknande studie resultat publicerades nyligen med data från västländer [5]. Det fanns ingen tvist om nödvändigheten av att dissekera lymfkörtlar. Mot bakgrund av riktlinjerna, som är nödvändigt för histopatologisk undersökning av minst 15 regionala lymfkörtlar för att noggrant tilldela N kategori för gastrisk carcinom. Fängslande utan tvekan återspeglar bidrag scenen migration och dissekera mer metastaser LNS, som representerar kvaliteten på verksamheten, total överlevnad (OS) förbättrades stegvis med högre LN räknar [6-8]. Baserat på dessa resultat, försökte vi utveckla en metod för att få fler LNS. I andra studier, lymfatiska spårämnen, inklusive färgmaterial har använts för att möta detta behov [9]. Kol-nanopartiklar (CNP: er) är ett praktiskt material för skörd lymfkörtlar i vår avdelning.
CNP: er med en medelstorlek av 150 nm kan tas upp selektivt av lymfkärlen efter injektion in i vävnaden. De dränerande regionala lymfkörtlar därmed färgad svart, vilket kan ge vägledning till kirurgen under lymfkörtel dissekering och hjälpa skörd lymfkörtlar efter operationen, speciellt mindre LNS. Men det finns tillräckliga bevis för att motivera sin effektivitet för dessa ändamål. Därför genomförde vi en prospektiv randomiserad kontrollerad studie på lymfkörtel vital färgning för LN dissekering och skörd i AGC.
Metoder
Patienter
Trettiotvå 20- till 80-åriga resekerbara AGC patienter december 2013 till juni 2014 diagnosen av patologisk biopsi, iscensatt av datortomografi (CT) och endoskopisk ultraljud (EUS), som inte hade någon tidigare behandling, valdes för detta försök. Alla patienter diagnostiserades med en tvärvetenskaplig grupp och gav skriftligt informerat samtycke före operationen. Uteslutningskriterierna var följande: R0 resektion uppnåddes inte av gastrektomi med D2 lymfkörtlar enligt riktlinjer japanska magsäckscancer behandling 2010 (Ver.3) [10], som har en allergisk reaktion, är gravid, eller som visat sig vara stadium T1 eller M1 efter operationen. Två patienter exkluderades; en var patologiskt diagnostiserade som i T1-steget och den andra var cytologi positiva genom en laparoskopisk metod. Således var 30 patienter analyserades. Figur 1 visar försöksschema. Fikon. 1 Trial schema
CNP-färgning, öppen gastrektomi med D2 dissektion och lymfkörtel skörd
Patienterna rekryterades innan operationen enligt en randomiserad tabell genereras av statistiker (Yan Zhang). Alla fördelades slumpvis till två undergrupper. I försöksgruppen var 1,0 ml CNP (kol nanopartiklar suspension injektion, 1 ml /50 mg, Chongqing, Kina) sprutas in i subserosa i magen på fem punkter runt tumören i genomsnitt (0,2 ml i varje väderstreck intill skadan, Fig. 2a) 10 min före öppen gastrektomi med D2 dissekering. I bortre gastrektomi (GD, Fig. 2c), var det nödvändigt med en fri proximal marginal på minst 4 cm i enlighet med gastric riktlinjer japanska Gastric Cancer Association (ver. 3) cancerbehandling. Klump excision gjordes i lymfkörtlarna av station nos. 1, 3, 4sb, 4d, 5, 6, 7, 8, 9, 11P, 12a, och 14V om metastaser var starkt misstänkt i något. 6. Dessutom nos. 2, 11d, och 10 var resekterades i total gastrektomi (TG, Fig. 2b). Samma gastrektomi utfördes direkt utan någon färgande material i kontrollarmen. Bilder eller videoklipp från operationen utvärderades av hela laget i vår avdelning efter operationen för att säkerställa att en standard D2 gastrektomi utfördes. Fikon. 2 en kol nanopartiklar injicerades i subserosa av magen kring tumören; pilarna
visar injektionsställen. b D2 dissektion utfördes i total gastrektomi; mjälte bevarande station nr. 10 resekterades. SV
mjält fartyg, PGA
posterior gastric artär. c D2 dissektion utfördes i distal gastrektomi; delar av dissekerade LNS visas. CHA
gemensamma leverartären, LGA
lämnade gastric artär, LGV
lämnade gastric ven, RGV
gastric fartyg höger, DS
duodenal stubbe.
Efter operation, utredaren (Sheng Ao ) skördade lymfkörtlarna med patologer (10 min för varje patients exemplar) och samtidigt räknade färgade LNS. Vävnaderna fixerades i formalinlösning och bäddas in i paraffin för histologisk undersökning med H & E-färgning. Därefter var diametrarna för varje LN mäts.
Ades denna studie utformad som en enda center prospektiv klinisk prövning. Förfarandet godkändes av den etiska kommittén i Peking Cancer Hospital. Studieprotokollet släpptes ClinicalTrials.gov (ID: NCT02123407).
Studiedesign
primära effektmåttet var att beräkna antalet skördade LNS. Den andra effektmåttet var diametern på de skördade LNS, som syftar till att uppnå maximal dimension för att återspegla graden av svårigheten att plocka upp LNS. Dessutom, drifttid, blödning och komplikationer jämfördes mellan de två grupperna för att bekräfta säkerheten för CNP.
Respektive det genomsnittliga antalet lymfkörtlar vi skördade i avancerad magsäckscancer fall utan CNP var 28,76 ± 1,14. Urvalsstorleken var satt till 30 (15 varje grupp) baserat på antagandet att det förväntade antalet LNS ska öka med åtminstone en, med en tvåsidig alfa av 5% och minst 90% effekt. Den planerade varaktigheten av periodiserad var 7 månader. Alla statistiska analyser genomfördes med SPSS 17.0 programvara.
Resultat sälja The bakgrundsfaktorer, perioperativa utfall, patologiska fynd, och driftsrelaterade utfall visades i tabell 1. Ålder, BMI, plats, kirurgi, och patologisk skede av tumör var inte signifikant olika i de två grupperna, inte heller var det drifttid, blödning och komplikationer. Inga allergier och inga toxiska reaktioner eller biverkningar från injektionen av CNP registrerades i några case.Table 1 Kliniska egenskaper hos patienter
Variabel
mönstergrupp
Experimentell grupp

Kontroll
p
värde *
Sex
Man
10 (9,5) Review 9 (9,5) katalog 0,705
Kvinna
5 (5,5) Review 6 (5,5) Review Ålder (år) Hotel > 70
2 (1,5) Review 1 (1,5) katalog 50-70
11 ( 9,5) Review 8 (9,5) Review 0.380 Hotel < 50
2 (4,0) Review 6 (4,0) Review BMI
25,45 ± 3,60
23,80 ± 2,44
0,155
Lauren typ
Intestinal
3 (3,0) Review 3 (3,0) katalog icke-tarm
12 (12,0) Review 12 (12,0) Review 1,000
Plats
Övre
5 (4,5) Review 4 (4,5) Review USA
2 (3,0) Review 4 (3,0) Review 0,788
Lower
8 (7,5) Review 7 (7,5) Review kirurgi
DSG
7 (7,0) Review 7 (7,0) katalog TG
8 (8,0) Review 8 (8,0)
1,000
Stage
IB
0 (1,0) Review 2 (1,0) katalog II
5 (6,0) Review 7 (6,0) Review 0,242
III
10 (8,0) Review 6 (8,0) Review Operation tid (min) Review 214,7 ± 42,9
212,9 ± 55,7
0,922
Blödning (ml) Review 110,0 ± 63,2
98,7 ± 66,2
0,635
komplikation
Ja
5 (4,0) Review 3 (4,0) katalog nr
10 (11,0) Review 12 (11,0) Review 0,682
* Analyseras med Students t
test eller χ
två prov
de skördade LNS av varje patient och varje station beskrevs i Fig. 3a, c, där signifikanta skillnader kunde hittas bland stations nos. 1 och 3 i de båda grupperna. Hastigheten för färgade LNS var 46,6% i den experimentella armen (fig. 3b). Det genomsnittliga antalet skördade LNS var större i den experimentella än i kontrollgruppen (38,33 vs 28,27, p
= 0,041, tabell 2). Inga signifikanta skillnader påträffades på närvaron av lift metastaser bland två grupper (0/15 vs 0/15). Förhållandet mellan LN metastas-positiva patienter var högre än den för kontrollgruppen (14/15 vs 7/15, p
= 0,014), medan antalet metastatiska LNS (MLNer) inte skilde sig (p
= 0,126, Fig. 3b). Att ta reda på varför antalet LNS var större med CNP behandling ades ytterligare undersökande analyser av LN diameter utförs (Fig. 4a). I försöksgruppen, patologiska LN diametrar sträckte sig från 0,5 till 15,0 mm, med ett medelvärde på 3,32 mm. Inte oväntat var en medeldiameter av 4,30 mm med ett intervall från 0,5 till 20,0 mm noteras i kontrollgruppen (tabell 3). En mindre diameter i station nos. 1 och 3 kunde observeras i den experimentella armen, även om detta inte var statistiskt signifikant (fig. 4b, c). Fikon. 3 en skördad LNS från varje patient. b Totalt antal skördade LNS och metastatiska LNS i de experimentella och kontrollgrupper. c skördas LNS från varje station
Tabell 2 Medelvärde antal skördade LNS
Antal
Medel för lymfkörtlar
p
värde
experimentell grupp
15 38,33
kontrollgruppen
15
28,27
0,041
Fig. 4 en genomsnittlig diameter av LNS i varje patient. b Genomsnittlig diameter LNS i station nr. 3. c medeldiameter av LNS i station nr. 1
Tabell 3 Genomsnittlig diameter skördade LNS
Antal
Medel för diameter (mm)
p
värde
Experimentell grupp
15
3,32
Kontrollgrupp
15
4,30
0,023
Vi försökte att utforma en modell för att förutsäga det totala antalet LNS baserade på uppgifter från CNP-färgnings LNS och MLNs genom att utnyttja statistisk linjär regressionsmodell metod (tabell 4). Denna modell visade sig vara följande linjära ekvation: $$ Y = 11,628 + 1.062X1 + 1.126X2 $$ Tabell 4 Modell för att förutsäga det totala antalet LNS
Modell
β

SE
t
p
Constanta
11,628
7,839
1,483
0,164
CNP -staining LNS
1,062
0,329
3,223
0,007
Metastatiska LNS
2,373
1,126
0,475
0,035
R
square
0,537
Provstorlek storlek~~POS=HEADCOMP
15
Beroende variabel: antal lymfkörtlar (Y
); prediktorer: konstant, CNP-färgnings LNS (X
1), metastatiska LNS (X
2) Review Agender, ålder, BMI, placering, kirurgi, drifttid, blödning, diameter, och patologiskt stadium inkluderades
Diskussion
lymfatiska spårämnen, såsom metylenblått, indocyaningrönt, och en intraoperativ strålningsteknik med en gammasond, hade använts i stor utsträckning som vägledning för lymfkörtel sökning och dissektion för några år [11, 12]. Det var ursprungligen bekräftades att lymfatiska spårämnen var användbara för att förbättra OS genom att skörda fler LNS. I själva verket, både kirurger och patologer har svårt att skörda LN på grund av deras upptagna arbetsbelastning, särskilt i Kina, som har det högsta antalet människor i världen. Dessutom fanns inga ideala material som finns på grund av begränsning av deras färgning effektivitet, relativt komplicerade lymfatiska flödet av mag-systemet, strålningsskada, och kostnader. Kolpartiklar, som är bekvämt, billigt och allmänt tillgänglig i allmänna sjukhus, har använts av andra för LN färgning och visade sig vara säker [13, 14]. Även i vår studie, ingen CNP-relaterade biverkningar inträffade, det fanns ingen extra blödning, var längden på operationen förlängs inte, och inga extra komplikationer observerades.
Denna prospektiva randomiserad kontrollerad studie främst syftade till att testa effektiviteten för CNP. Vid konstruktion forskningsprocessen, formsmetod övervägas. Eftersom lymfkärl är förbundna med varandra genom en kommunicerande gren i magväggen som expanderar vertikalt, många forskare ansåg att injektionsmetoder var lika effektiva i lymfkörtel färgning i AGC [15, 16]. Vi fick liknande resultat i ett preliminärt experiment; därför valde vi att utföra subserosal färgämne injektion, vilket är en enklare och mer effektiv metod under öppen kirurgi. Vår färgningshastigheten var 46,6%, något lägre än den som rapporterats i japanska studier om tidig magcancer [17]. Det kan finnas två skäl till denna skillnad. Först var mer lymfkärl blockeras av tumören i AGC. Å andra sidan, var mer LNS från N2 station dissekeras i AGC för utveckling av magoperationer, som var svårare att färga på grund av avstånd och lymfkärl komplex struktur.
Uppenbarligen var mer LNS skördats i patienter med CNP färgning (38,33 mot 28,27). Skillnaden överens med Catarci slutsats använder CH40 (en typ av färgmaterial) [18]. Ändå fick vi ett större antal LNS och bättre standard gastrektomi med D2 dissekering. Visade dock subgruppsanalys inga fler MLNs skördades i försöksgruppen, vilket kan bero på provstorleken. Å andra sidan, ju högre förhållandet av de LN metastas-positiva patienter än den för kontrollgruppen visade att CNP skulle kunna bidra till att förbättra upptäckten hastighet av metastatisk LN, men mer studier behövs för att bevisa resultat.
För att utforska varför vi kunde skörda fler LNS med CNP, mätte vi den maximala diametern hos varje LN för ett tillfredsställande resultat. Bara vi har data i detalj. Från synpunkt av operationen, en bloc excision av LNS kunde vara fullständig eftersom de var särskiljas lättare från fettvävnad, om färgad svart. Dessutom, några små LNS (< 2,0 mm) skulle inte lämnas (Figur 5). När det gäller mikrometastaser, som kan ha en mycket viktig påverkan på N mellanstationer och behandlingsstrategier. Vi insåg också att den största skillnaden hände i station nos. 1 och 3. Även om det inte statistiskt signifikant, bör det kliniska värdet inte ignoreras eftersom fler små LNS skördades. Samtidigt partiskhet i vår subgruppsanalyser var oundvikligt så att fler studier bör utformas för att tillhandahålla sådana uppgifter om varje LN station. Fikon. 5 Små LNS färgades av kol nanopartiklar, så att de inte skulle lämnas vid mikrometastaser (pilar
visar de små LNS) katalog Slutligen satte vi upp en prognosmodell för att utvärdera kvaliteten på verksamheten om CNP var Begagnade. Eftersom vikten av statistik märktes, har fler och fler forskare, såsom Gretschel [19], kombinerat den med medicin för att lösa kliniska problem. Till viss del kan vår modell hjälpa läkare läsa deras arbete med att ta bort LNS att förbättra sina kirurgiska färdigheter. Till exempel skulle kirurger jämför opererande LNS till förutsäga antalet beräknas med denna modell för att utvärdera kvaliteten på verksamheten. Dock bör detta arbete testas i flera fall.
Slutsatser
Våra resultat indikerade att CNP var ett säkert material och att kirurger kan skörda fler LNS med det i fall av AGC, som kan dra nytta av skörden av en ökad antal mindre LNS. Den modell som vi byggt i denna studie skulle kunna spela en roll i att utvärdera kirurgens förmåga och deras utbildning. Men det behövs ytterligare studier för att bevisa dess praktiska.
Notes
Sammanfattningen av detta dokument har accepterats för posterpresentation till 2015 gastrointestinal cancer Symposium.
Förklaringar
Tack
Denna forskning var stöds av Pekings kommunala vetenskap och teknik kommissionen Foundation (D141100000414002) och National högteknologi forsknings- och utvecklingsprogram Kina (863 Program) (2012AA02A203-B01).
Open Accessthis artikel distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution 4.0 internationell licens (http: //creative org /licenser /by /4. 0 /.), som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i alla medier, förutsatt att du ger rätt kredit till den ursprungliga författaren (s) och källan, en länk till Creative Commons-licens, och ange om det gjorts ändringar. Creative Commons Public Domain Dedication undantag (http:. //Creative org /public /noll /1. 0 /) gäller de uppgifter som görs tillgängliga i den här artikeln, om inte annat anges
Konkurrerande. intressen
författarna förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.
författarnas bidrag
JJ uppfattas studien. ZL och SA deltog i utformningen av studien, insamlade data, utförde den statistiska analysen, och utarbetade manuskriptet. ZB, AW, XW, FS, XJ, YZ, och ZX deltog i samordningen och hjälpte till att utarbeta manuskriptet. Alla författare läst och godkänt den slutliga manuskriptet.

• Serum trefoil faktor 3 är en lovande icke-invasiv biomarkör för magsäckscancer screening: En monocentrisk kohortstudie i Kina
• Effekt av Interlukin-1β på proliferation av gastric epitelceller i odling